автор: Марко Каттаньи (Центр гемофилии и тромбозов Algelo Bianchi Bonomi., Отдел внутренней медицины. Главн год издания: 1999

Высокие уровни гомоцистеина в плазме крови являются результатом взаимодействия врожденных и экологических факторов. Исследования с применением "case-контроля" и оценки поперечного сечения сосудов ясно показало, что гипергомоцистеинемия от слабой до умеренно выраженной связана с повышенным риском как артериального, так и венозного тромбоза. С другой стороны, проспективные исследования на практически здоровых лицах не показали, что гипергомоцистеинурия связана с высоким тромботическим риском. Таким образом, необходимы дополнительные исследования чтобы определить, действительно ли гипергомоцистеинемия является фактором риска развития тромбоза. Для этого требуются рандомизированные, с применением плацебо и двойного слепого контроля оценки эффективности некоторых витаминов. Они помогут определить, действительно ли существуют причинные взаимооотношения между гипергомоцистеинемией и тромбозами, но и будут способствовать предотвращению тромбоэмболических осложнений.

Гомоцистеин (ГЦ) - небелковая сульфгидрильная аминокислота, возникающая в ходе метаболизма при образовании незаменимой аминокислоты метионина. Внутриклеточный обмен ГЦ осуществляется энзиматическими путями, которые зависят от витаминов в качестве кофакторов или косубстратов. Имеются два пути реметилирования ГЦ с образованием метионина и один, на котором происходит перенос серы с образованием цистеина. На первом из путей реметилирования, катализируемом метионинсинтетазой, в качестве кофактора действует кобаламин, а метильную группу отдает 5-метилтетрагидрофолат - главная форма фолата в плазме крови, возникающая в результате восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата ферментом метилентетраборагидрофолатредуктазой (МТГФР). На другом пути реметилирования, который активен, главным образом, в печени, донором метильной группы является бетаин, а реакция катализируется бетаингемоцистеинметилтрансферазой (ЦБС) при участии в качестве кофактора пиридоксаль-5'-фосфата, производного витамина B₆. Витамин B₆ также необходим для превращения цистатионина в цистеин и a -кетомасляную кислоту.

 

Причины гипергомоцистеинемии

Общий уровень содержания ГЦ в плазме крови (оГЦ) повышается с возрастом, в детородном возрасте является более низким у женщин, чем у мужчин, и увеличивается после наступления менопаузы. Главными факторами, определяющими уровень оГЦ в плазме крови, являются диета (потребление витаминов В₁₂, B₆ и фолиевой кислоты) и функция почек; другими менее выраженными факторами являются курение, артериальная гипертония, гиперхолестеринемия, физические нагрузки, употребление кофе и алкоголя [1,2].

Наиболее частой причиной острой гипергомоцистеинемии (характеризующейся натощак уровнем оГЦ выше 100 мкмоль/л) - гомозиготная недостаточность фермента ЦБС, имеющая распространенность в человеческой популяции приблизительно 1 случай на 335 000. У подверженных этому заболеванию лиц развивается классический синдром гомоцистинурии, характеризуемый эктопией хрусталика глаза, аномалиями скелета, преждевременными сосудистыми заболеваниями, тромбоэмболией и умственными расстройствами. Приблизительно 5-10 % случаев острой гипергомоцистеинемии обусловлены наследственными дефектами реметилирования [3].

Умеренно-выраженные формы гипергомоцистеинемии (уровень оГЦ натощак от 15 до 100 мкмоль/л) встречаются у фенотипически нормальных людей с генетическими дефектами, приобретенными дефектами, или, более часто, в результате комбинации обоих. Наследственные дефекты, связанные с умеренной гипергомоцистеинемией, вызывают приблизительно 50%-ное понижение активности соответствующих ферментов, как при гетерозиготности поЦБС или дефиците МТГФР, чья совокупная распространенность в популяции составляет 0,4-1,5 % [3]. Другой наследственный дефект, связанный с 50%-ным понижением ферментной активности, характеризуется наличием термолабильного мутанта МТГФР [1,2], который обусловлен гомозиготной заменой C на Т в нуклеотиде 677 кодирующего гена, превращающей кодон для аланина в соответствующий для валина. Распространенность гомозиготности для мутации C677T находится между 5 % и 20 % у лиц кавказских национальностей. Умеренное повышение уровня оГЦ не обнаружено у всех лиц с наследственными дефектами, вызывающими 50%-ное понижение соответствующих ферментных активностей, указывая тем самым на то, что на их фенотипическое проявление могут влиять другие факторы, такие как уровень содержания фолиевой кислоты в крови [1,2].

Причинами приобретенной гипергомоцистеинемии служат дефицит фолата, кобаламина и пиридоксина (которые являются необходимыми косубстратами или кофакторами для метаболизма ГЦ), хроническая почечная недостаточность и использование лекарств, взаимодействующих с обменом ГЦ, типа теофиллина, метотрексата и других, [1,2].

 

Диагностика гипергомоцистеинемии

Приблизительно 70 % оГЦ в плазме крови связано с альбумином, 30 % окисляется до дисульфидов, и только приблизительно 1 % присутствует как свободный гомоцистеин. Для измерения общего содержания оГЦ в плазме необходима немедленная депротеинизация образцов, чтобы избежать его постепенного связывания с белками плазмы, и очень чувствительные методы определения. Следовательно, до открытия связанного с белком гомоцистеина, диагностика умеренных повышений его уровня в плазме крови была крайне затруднительной. По этой причине, ранние эпидемиологические исследования по распространенности умеренной гипергомоцистеинемии у здоровых и больных были основаны на измерении уровня ГЦ после пероральной нагрузки метионином, которая временно увеличивала уровень ГЦ в плазме крови. С введением методов измерения ГЦ в крови, предусматривающих обработку проб редуцирующими агентами, стало реальным измерение уровней его в крови, взятой натощак, для того, чтобы различить разницу между нормальными людьми и больными с легкими нарушениями обмена веществ. Современные методы для определения уровня содержания оГЦ в плазме крови включают применение масс-спектроскопии-газовой хроматографии и жидкостной хроматоргафии высокого разрешения с флюориметрической или электрохимической детекцией [4]. Недавно появились в продаже коммерческие наборы для иммуноферментного анализа, которые позволят измерять уровень оГЦ в неспециализированных клинических лабораториях [5].

Тест с нагрузкой метионином

Измерение уровня содержания ГЦ в плазме крови через 4 до 8 ч после стандартизированного приема метионина (3,8 г/м² поверхности или 0,1 г/кг массы тела), повышали различия между значениями в норме и у лиц с умеренными изменениями метаболизма оГЦ [ 6 -11] . Нормальными значениями содержания оГЦ у здоровых лиц является величина, выходящая за верхний 95%-ный предел частоты распределения значений показателя в произвольной группе обследуемых, что соответствует натощак приблизительно 15 мкмоль ГЦ/л плазмы крови. Нормальные диапазоны широко варьируют в различных популяциях, например, в популяции с адекватным потреблением витаминов верхний предел нормальных значений может быть ниже - 12 мкмоль/л. Поскольку на уровень содержания оГЦ в плазме крови влияет пол, то в качестве нормальных значений у мужчин и женщин используются различные значения. Референтные значения содержания оГц при нагрузке метионином определены менее широко.

 

Гипергомоцистеинемия при атеротромботической болезни

В 1969 впервые McCully сообщил о наличии выраженных атеросклеротических повреждениях у больных с гомоцистинурией и предположил существование патогенетической связи между гипергомоцистеинемией и атерогенезом [12]. Несколько эпидемиологических исследований подтвердили начальную гипотезу McCully, показав, что также, что умеренная гипергомоцистеинемия связана с повышенным риском развития артериальной болезни [1,2].

Исследование с применением “case-контроля”

В 1976 Wilcken и Wilcken впервые показали, что пациенты с коронарной болезнью имели повышенные концентрации цистеин-гомоцистеиндисульфида в плазме крови после проведения теста с нагрузкой метионином [13]. Ряд других исследователей сообщили о повышении уровня содержания различных видов ГЦ до и после нагрузки метионином в группах больных с атеротромбозом (коронарная, цереброваскулярная болезни и окклюзионная болезнь периферических артерий) [1,2].

Углубленный анализ 27 исследований, опубликованных до 1994 года, главным образом, с применением методики “case-контроля” показал, что отношение суммарных различий в качестве оценки относительного риска у лиц с гипергомоцистеинемией было 1,7 ( 1,5-1,9 при 95% доверительном интервале) для коронарной болезни, 2.5 (2.0-3.0) для цереброваскулярной болезни и 6.8 (2.9-15.8) для окклюзионной болезни периферических артерий (14). Для каждого увеличения концентрации оГЦ на 5 мкмоль/л отмечали увеличение риска развития коронарной болезни приблизительно на 40%. Связь гипергомоцистеинемии с окклюзивной болезнью оставалась статистически значимой после учета известных факторов риска, таких как курение, уровень холестерина, гипертензия и диабет.

С тех пор было опубликовано много исследований, большинство из которых подтвердило связь гипергомоцистеинемии с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Среди них совместное исследование многих центров на 750 больных с сосудистыми заболеваниями и 800 контрольных лицах, подтвердившее, что гипергомоцистеинемия сопровождается ранговым риском сосудистых заболеваний, который может соответствовать другим факторам риска или быть независимым от таких из них, как курение или гиперхолестеринемия [11]. Кроме того, у обоих полов уровни оГЦ были повышены у курильщиков и больных гипертонией [11]. Недавний анализ данных того же самого исследования дополнительно выявилк понижение концентрации фолата в эритроцитах на 10% и витамина B₆ на 20% по сравнению с уровнем у контрольных лиц [15]. Для фолата объясняется отчасти высоким уровнем содержания оГЦ. Напротив, связь между витамином B₆ и риском сосудистой патологии была независима от уровня оГЦ как до, так и после проведения нагрузки метионином [11].

Исследования поперечного сечения

Во многих исследованиях сообщилось о корреляции между уровнем оГЦ и толщиной артериальной стенки, измеренной ультразвуковым В-методом у лиц без клинических признаков атеросклероза. Была выявлена зависимость между уровнем ГЦ и степенью атеросклероза в аорте, сонной, коронарных и периферических артериях [1,2].

Проспективные исследования

До настоящего времени было опубликовано 14 работ по проспективному изучению зависимости между уровнем оГЦ и риском развития сердечно-сосудистых заболеваний у лиц, здоровых на момент их первичного обследования. Результаты этих исследований противоречивы. Семь из них продемонстрировали статистически достоверную связь гипергомоцистеинемии с риском будущих сердечно-сосудистых событий, однако в 7 других показать такую зависимость так и не удалось (табл. 1).

Табл. 1.

Проспективные исследования (групповой "case-контроль") уровней cодержания гомоцистеина в плазме крови и риска формирования атеротромботической болезни у здоровых лиц

КБ – коронарная болезнь; ИМ – инфаркт миокарда; АКШ – аоpто-коронарное шутрирование; ИБС – ишемическая болезнь сердца; И – инсульт; С – стенокардия. # Положительные = статистически значимая связь высокого уровня гомоцистеинемии с повышенным риском тромбоза артерий. * Пациенты зарегистрированы в 1986-1987; причина смерти установлена на вскрытии до 1989 и обследование всех пациентов, выписанных из больницы до 31 декабря 1990. ** Пациенты зарегистрированы между декабрем 1973 и февралем 1976 г.; наблюдение не фатальных ИМ были выполнены до 28 февряля 1982 г.; больные, умершие от ИМ до 31 декабря 1990 г.

Проспективное исслeдование пациентов с установленной артериокоронарной болезнью показало сильную ранговую и статистически значимую связь между оГЦ и общей смертностью, которая не зависела от других факторов риска [16]. Когда причиной смерти были сердечно-сосудистые заболевания, то соотношение между уровнем оГЦ и смертностью было даже более сильным. Анализ по подгруппам не выявил связь с возрастом, полом, уровнем сывороточного холестерина, курением, давлением крови и содержанием сывороточного креатинина. В исследовании на 337 больных системной волчанкой Petri et al. [17] обнаружили, что высокие концентрации оГЦ были достоверно связаны с инсультом (отношение различий 2,24; 95% доверительный интервал 1,22-4,13) и явлениями тромбоза артерий (3,71; 1,96-7,13). Зависимость оставалась статистически значимой после учета установленных факторов риска.

У больных с хронической почечной недостаточностью уровень оГЦ был заметно повышен. На больныхпосле прведения перитонеального диализа или гемодиализа было показано, что отношения рисков для нефатальных и фатальных больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями были: от 3,0 до 4,4 с уровнем оГЦ в верхней четверти частотного распределения, и с уровнем оГЦ в трех самых низких четвертях распределения [18]. Относительный риск для сердечно-сосудистых осложнений, включая смерть, возрастал на 1 % на каждый мкмоль/л увеличения концентрации оГЦ (ранговая регрессия 1,01; при 95% доверительном интервале 1,00-1,01) [19].

Наконец, проспективное изучение связи гипергомоцистеинемии и риска артериальной болезни у здоровых лиц после проведения рандомизации дали противоречивые результаты. Среди возможных объяснений различий могут быть: влияние наследственных факторов, различия в питании и различные профили сердечно-сосудистого риска .

Изучение генетических аномалий обмена гомоцистеина с применением “case-контроля”

В двух исследованиях показано, что у лиц с гетерозиготными мутациями гена ЦБС не было выявлено повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний [20, 21]. В противоположность этому, гомозиготная недостаточность ЦБС (гомозиготная C677T мутация МТГФР) связана с троекратным увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний [21]. Затем было опубликовано несколько дополнительных исследований, касающихся частоты мутаций C677T фермента МТГФР при сердечно-сосудистых заболеваниях. Углубленный анализ не выявил никаких различий между больными и контрольными лицами ни в частоте аллелей, ни в частоте мутантных гомозигот [22,23].

Отсутствие связей между генетическими факторами гипергомоцистеинемии и сердечно-сосудистого риска находится в явном противоречии с результатами исследований гипергомоцистеинемии с применением метода "case-контроль" при сердечно-сосудистых заболеваниях. Некоторые объяснения этому предпринимались [1], однако данный парадокс подвергает сомнению гипотезу о существовании причинной связи между гипергомоцистеинемией и сердечно-сосудистыми заболеваниями.

 

Гипергомоцистеинемия при венозном тромбозе

Исследование с применением “case-контроля”

Связь умеренной гипергомоцистеинемии с тромбозом вен продемонстрировали Falcon et al. в 1994 г. [8], при этом врожденные или приобретенные причины тромбофилии были исключены. У всех этих больных, кроме одного, были исключены приобретенные причины гипергомоцистинемии (дефицит фолата и витамина В₁₂ ). После проведения пероральной нагрузки метионином выявлено большее число больных с аномальным метаболизмом оГЦ, чем при прямом измерении его уровня в сыворотке крови натощак. В 1995 году были опубликованы данные о связи между гипергомоцистеинемией и венозным тромбозом у больных с анамнезом рецидивирующего тромбоза вен [24]. В этом исследовании были показаны схожие диагностические возможности определения оГЦ натощак и после проведения нагрузки метионином. Следует отметить, однако, результаты этих двух методов не всегда совпадали: у некоторых больных было выявлено аномальное содержание оГЦ после нагрузки метионином, а уровень оГЦ был нормальным и наоборот. Таким образом, в этом исследовании было показано, что комбинация двух тестов идентифицировала большее число больных с нарушениями обмена оГЦ, чем каждый из тестов отдельно. Поэтому, для лабораторного скрининга тромбофилии необходимо измерять уровень оГЦ в плазме как до и после пероральной нагрузки метионином [10]. Позднее, высокая распространенность гипергомоцистеинемии была обнаружена у больных с первыми проявлениями тромбоза глубоких вен нижних конечностей [25,26]. В отличие от артериального тромбоза, гистограммы частотного распределения уровней оГЦ,, полученные при изучении отношения оГЦ к риску тромбоза глубоких вен нижних конечностей, указывают на существование порогового эффекта [24]. Недавно было показано, что отношение различий у больных с венозным тромбозом с гипергомоцистеинемией составляет 2,5 [27,28].

Связана ли гипергомоцистеинемия с увеличенным риском развития только венозного тромбоза или при сочетании с другими врожденными факторами риска, остается предметом споров, хотя большая часть фактов в настоящее время говорит о том, что риск тромбозов, связанных с гипергомоцистеинемией, независим от существования аномалий в природной противосвертывающей системе. В трех работах было показано, что связь гипергомоцистеинемии с тромбозом вен сохраняется даже после исключения из анализа больных с известными врожденными факторами риска, такими как недостаточность природных ингибиторов коагуляции и устойчивость к белку C, активируемому фактором V Лейдена [8,25,26] (табл. 2).

 Табл. 2.

Исследование гипергомоцистеинемии с применением “case-контроля” при тромбозе вен.

Исследования (источники)	Тип проявления	Пол	Возраст (лет)	РБС	оГЦ	Число с гипергомоцистеинемией / число обследованных		Отношение различий
						Cases	Контроль
Brattsro m et al. - Haemost. 1991. - V. 70. - P. 123.	ТГВ/ЛЭ	M/Ж	<50	НИ	Нтщ	4/42 (9.5%)	3/42 (7.1%)	1.4 (0.3-6.5)
					НМ­	6/42 (14.3%)	2/42 (4.8%)	3.3(0.6-17.6)
Bienvenue et al. - Thromb. Res. - 1993. - V. 70. - P. 93.	ТВ	M/Ж	<60	НИ	Нтщ	7/23 (30.4%)	0/49	-
Falcon et al, 1994 [17]	ТВ/ЛЭ	M/Ж	<40	Искл.*	Нтщ	7/80 (8.8%)	0/51	-
					НМ­	14/79 (17.7%)	1/40 (2.5%)	8.4 (1.1-66.4)
					Нтщ+НМ	15/80 (18.8%)	1/40 (2.5%)	9.0 (1.1-70.8)
Amundsen et al. - ATVB. - 1995. - V.15. - P. 1321.	Перв. ТГВ	M/Ж	<56	НИ	Нтщ	2/35 (5.7%)	1/39 (2.5%)	2.3 (0.2-26.6)
					НМ	2/35 (5.7%)	1/39 (2.5%)	2.3 (0.2-26.6)
den Heijer et al, 1995 [24]	Повт.ТВГ	M/Ж	20-90	НИ	Нтщ	46/185 (24.9%)	21/220(9.5%)	3.1 (1.8-5.5)
					НМ	44/185(23.8%)	20/220(9.1%)	3.1 (1.7-5.5)
Fermo et al, 1995 [9]	ТВ/ЛЭ	M/Ж	<45	НИ	Нтщ	10/107 (9.3%)	3/60 (5%)	1.9 (0.5-7.4)
					НМ	11/58 (19%)	3/60 (5%)	4.5 (1.2-16.9)
den Heijer et al, 1996 [25]	Перв. ТГВ	M/Ж***	<70	НИ**	Нтщ	28/269 (10.4%)	13/269 (4.8%)	2.5 (1.2-5.2)
Cattaneo et al, 1996 [10]	Перв. ТГВ	M/Ж	18-69	Искл.*	Нтщ	7/89 (7.9%)	4/89 (4.5%)	1.8 (0.5-6.4)
					НМ­	7/89 (7.9%)	4/89 (4.5%)	1.8 (0.5-6.4)
					Нтщ+НМ­	12/89 (13.5%)	6/89 (6.7%)	2.2 (0.8-6.0)
Simioni et al, 1996 [26]	Перв. ТГВ	M/Ж	19-87	Искл.*	Нтщ	15/60 (25%)	17/148 (11.5%)	2.6 (1.1-5.9)

ТГВ - тромбоз глубоких вен; ЛЭ - легочная эмболия; ТВ - все виды тромбоза вен (включая ГТВ - глубокий тромбоз вен в необычных местах, такие, как тромбоз вен головного мозга и тромбоз вен мезентерия); РБС или ФV Л - резистентность к активированному белку С или фактору V Лейдена; оГЦ - общий гомоцистеин; НИ - не исключается; Нтщ - натощак; НМ - нагрузка метионином; НМ ­ - возрастание при нагрузке метионином; * - Др. факторы риска для тромбоза вен также исключены, таки как недостаточность ьелка С, белка S тлт антитромбина, волчаночного антикоагу- лянта. ** - Исключение субъектов с выявленными факторами риска тромбоза (включая фактор V Лейдена на оценки риска влияют несущественно. *** - Связь гипергомоцистеинемии с тромбозом была сильнее среди женщин, чем среди мужчин.

 

Проспективные исследования

Первичная венозная тромбоэмболия

В трех проспективных исследованиях не удалось показать, что уровень оГЦ является предиктором риска начала венозной тромбоэмболии [17,28,29]. Не выявлена связь между гипергомоцистеинемией и риском развития венозной тромбоэмболии ни у больных с системной красной волчанкой [17] (табл. 3), ни у больных, перенесших операцию по протезированию шейки бедра, у которых методом двусторонней флебографии был обнаружен послеоперационный тромбоз глубоких вен [30]. Ridker et al. (29) в групповом исследовании с применением “case-контроля” когорты 22071 врачей-мужчин в рамках программы "Изучение здоровья врачей" не обнаружили связи между гипергомоцистеинемией и повышенным риском развития в будущем случаев идиопатического венозного тромбоза. Однако, когда гипергомоцистеинемия была связана с фактором V Лейдена, установленным фактором тромбоэмболии вен, такая связь выявлялась. В отсутствие фактора V Лейдена связь гипергомоцистеинемии с идиопатическим венозным тромбозом только приближалась к статистически значимой (p=0,06) [31].

 Табл. 3.

Проспективные исследования уровней содержания гомоцистеина в плазме крови и фатальных и нефатальных проявлений тромбоза артерий у пациентов с явной коронарной болезнью или другими заболеваниями

БКА –болезнь коронарных артерий; СВ – системная красная волчанка; БПТС – болезни почек в терминальной стадии; СС -сердечно-сосудистая # Положительный = статистически значимая связь высокого уровня содержания гомоцистеина в плазме крови с повывышенным риском тромбоза артерий.

 

Рецедивы тромбоэмболии

В проспективном совместном исследовании ряда медицинских центров недавно было показано, что риск рецедивирования венозной тромбоэмболии выше у пациентов с гипергомоцистеинемией чем у пациентов с нормалым уровнем оГЦ [32].

Исследование с применением “case-контроля” при генетических нарушениях обмена ГЦ

У пациентов с венозным тромбозом распространенность гомозиготного мутанта C677T МТГФР среди больных и в контроле одинакова [2].

Действительно ли гипергомоцистеинемия является фактором риска для артериального и венозного тромбоза?

Демонстрация зависимости между гипергомоцистеинемией и тромбозом выявляется, главным образом, при использовании технологии “case-контроля” и в исследованиях поперечного сечения, которые последовательно показали, что больные с эпизодами артериальной или венозной окклюзивной болезни имеют более высокий уровень оГЦ, чем здоровые люди. Однако, проспективные исследования лиц, здоровых к началу обследования, дали противоречивые результаты.

Кроме того, эти исследования подтверждают концепцию, согласно которой гипергомоцистеинемия причинно связана с развитием тромбоэмболических явлений. Для решения проблемы гипергомоцистеинемии как независимого фактора риска развития артериальной и венозной тромботической болезней необходимы проспективные исследования с применением препаратов, понижающих уровень оГц в плазме крови .

Заключение

В исследованиях с применением метода “case-контроль” и изучения "поперечного сечения" ранее было показано, что слабая или умеренная гипергомоцистеинемия связана с повышенным риском как артериального, так и венозного тромбоза. С другой стороны, необходимы дополнительные исследования, чтобы недвусмысленно определить, является ли гипергомоцистеинемия причинным фактором риска для тромбоза, особенно для венозного. При этом, популяционные проспективные исследования лучше выявляют зависимость между высокими уровнями оГЦ и проявлениями тромбоза. Наиболее важны рандомизированные, с применением плацебо исследования, а также с использованием двойного слепого метода оценки эффективности витаминов на риск развития тромбозов. Это позволит определить, является ли зависимость между гипергомоцистеинемией и тромбозом причинной [28], но и даст импульс в предотвращении тромбоэмболических осложнений.

Литература

1. Refsum H., Ueland P.M., Nyga rd O., Vollset S.E. Homocysteine and cardiovascular disease.// Annual. Rev. Medicine. - 1998. - V. 49. - P. 31-62.
2. Cattaneo M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis.// Thromb. Haemost. -1999. - V. 81. - P. 165-176.
3. Mudd S.H., Levy H.L., Skovby F. Disorders of transulfuration. In: The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease.// Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S., Valle D., Stanbury J.B., Wyngarden J.B., Fredrickson D.S. (eds.). - New York: McGraw-Hill, 1995. - P. 1279-1327.
4. Guba S.C., Fink L.M., Fonseca V. Hyperhomocysteinemia. An emerging and important risk factor for thromboembolic and cardiovascular disease.// Am. J. Clin. Pathol. - 1996. - V.105. - P. 709-722.
5. Frantzen F., Faaren A.L., Alfheim I., Nordhei AK. Enzyme conversion immunoassay for determining total homocysteine in plasma or serum.// Clin. Chem. - 1998. - v. 44. -P. 311-316.
6. Fowler B., Sardharwalla I.B., Robins A.J. The detection of heterozygotes for homocystinuria by oral loading with L-methionine. // Biochem. J. - 1971. - V. 122. - P. 23p-24p.
7. Boers G.H.J., Fowler B., Smals A.G.H., Trijbels F.J.M., Leermakers A.I., Kleijer W.J., Kloppenborg P.W.C. Improved identification of heterozygotes for homocystinuria due to cystathionine synthase deficiency by the combination of methionine loading and enzyme determination in cultured fibroblasts.// Human Genet. - 1985. - V. 69. - P. 164 -1
8. Falcon C.R., Cattaneo M., Panzeri D., et al. High prevalence of hyperhomocysteinemia in patients with juvenile venous thrombosis.// Arterioscler. Thromb. - 1994. - V. 14. - P. 1080-1083.
9. Fermo I., Vigano-D'Angelo S., Paroni R., et al. Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial occlusive disease.// Annals Int. Med. - 1995. -V.123. - P. 747-753.
10. Cattaneo M., Martinelli I., Mannucci P.M. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis. //N. Engl. J. Med. - 1996. - V. 335. - P. 974-975.
11. Graham I.M., Daly L.E., Refsum H.M., et al. Plasma homocystine as a risk factor for vascular disease.// The European Concerted Action Project. J.Amer. Med. Assoc. -1997. - V. 277. - P. 1775-1781.
12. McCully K.S. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of atherosclerosis.// Amer. J. Pathol. - 1969. - V. 56. - P. 111-128.
13. Wilcken D.E.L., Wilcken B. The pathogenesis of coronary artery disease. A possible role for methionine metabolism.// J. Clin. Invest. - 1976. - V. 57. - P. 1079-1082.
14. Boushey C.J., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. probable benefits of increasing folic acid intakes.// J. Amer. Med. Assoc. -1995. - V. 274. - P. 1049-1057.
15. Robinson K., Arheart K., Refsum H., et al. Low circulating folate and vitamin B₆ concentrations. Risk factors for stroke, peripheral vascular disease, and coronary artery disease.// Circulation. - 1998. - V. 97. - P. 437-443.
16. Nyga rd O., Nordrehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease.// N. Engl. J. Med. - 1997. - V. 337. - P. 230-236.
17. Petri M., Roubenoff R., Dallal G.E., et al. Plasma homocysteine as a risk factor for atherothrombotic events in systemic lupus erythematosus.// Lancet. - 1996. - V. 348. - P. 1120-1124.
18. Bostom A.G., Shemin D., Verhoef P., et al. Elevated fasting total
19. plasma homocysteine levels and cardiovascular disease outcomes in maintenance dialysis patients. A prospective study.// Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1997. - V. 17. - P. 2554-2558.
20. Moustapha A., Naso A., Nahlawi M., et al. Prospective study of hyperhomocysteinemia as an adverse cardiovascular risk factor in end-stage renal disease.// Circulation. 1998. - V. 20. - P. 138-141.
21. Folsom A.R., Nieto F.J., McGovern P.G., et al. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation to fasting total homocysteine, related genetic polymorphisms, and B vitamins. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.// Circulation. - 1998. - V. 98. - P. 204-210.
22. Kluijtmans L.A.J., van den Heuvel L.P.W.J., Boers G.H.J., et al. Molecular genetic analysis in mild hyperhomocysteinemia: a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene is a genetic risk factor for cardiovascular disease.// Amer. J. Human Genet. - 1996. -V. 58. - P. 35-41.
23. Brattsrom L., Wilcken D.E.L., Ohrvik J., Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease. The results of a meta-analysis.// Circulation. - 1998. - V. 98. - P. 2520-2526.
24. Kluijtmans L.A.J., Boers G.H.J., Trijbels F.J.M., et al. A common 844ins68 insertion variant in the cystathionine-b -synthase gene.// Biochem. Mol. Med. - 1997. - V. 62. - P. 23-25.
25. den Heijer M., Blom H.J., Gerrits W.B.J., et al. Is hyperhomocysteinaemia a risk factor for recurrent venous thrombosis? //Lancet.- 1995.- V. 345.-P. 882-885.
26. den Heijer M., Koster T., Blom H.J. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis.// N.Engl.J.Med.-1996.-V.334.-P. 759-762.
27. Simioni P., Prandoni P., Burlina A., et al. Hyperhomocysteinemia and deep-vein thrombosis. A case control study.// 1996. - V. 76. - P. 883-886.
28. den Heijer M., Blom H.J., Gerrits W.B.J., et al. Hyperhomocysteinemia and venous thrombosis: a quantitative review.// Thromb. Haemost. - 1997. -Supplement. - P. 532.
29. Ray J.G. Meta-analysis of hyperhomocysteinemia as a risk factor for venous thromboembolic disease. //Arch. Intern. Med. - 1998. - V. 26. - P. 2101.
30. Ridker P.M., Hennekens CH., Selhub J., et al. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism.// Circulation. - 1997. - V. 95. - P. 1777-1782.
31. Cattaneo M., Zighetti M.L., Turner R.M., et al. Fasting plasma homocysteine levels do not predict the occurrence of deep-vein thrombosis after elective hip replacement surgery.// Netherl. J. Med. - 1998. - V. 52, (Supplement). P. - S21.
32. Cattaneo M., Monzani M.L., Martinelli I., et al. Interrelation of hyperhomocysteinemia, factor V Leiden, and risk of future venous thromboembolism.// Circulation. - 1998. V. 97. - P. 295.
33. Eichinger S., Stu mpfen A., Hirschl M., et al. Heperhomocysteinemia is a risk factor of recurrent venous thromboembolism. // Thromb. Haemost. - 1998. - V. 80. - P. 566-569.

автор: Марко Каттаньи (Центр гемофилии и тромбозов Algelo Bianchi Bonomi., Отдел внутренней медицины. Главн год издания: 1999