ГОМОЦИСТЕИНЕМИЯ В ПАТОГЕНЕЗЕ ТРОМБО-ВАСКУЛЯРНОЙ БОЛЕЗНИ И АТЕРОСКЛЕРОЗА

Дана подробная характеристика явления гипергомоцистеинемии как биохимической основы развития тромбо-васкулярной болезни и атеросклероза. Рассмотрены метаболические пути биосинтеза метионина и цистеина в клетках тканей. Отмечена ключевая позиция на этих путях гомоцистеина. Нарушение его метилирования в метионин или сульфирования в цистеин за счет врожденной (мутация в гене фермента 5,10-тетрагидрофолатредуктазы (ТГФР)) или приобретенной (дефицит витаминов В₁₂ и В₆) недостаточности ТГФР или цистатион-b -синтазы приводит к избыточному накоплению гомоцистеина в клетках свертывающей систем крови, вызывает ряд биохимических реакций в их молекулярных составляющих, что приводит к формированию патоморфологических и патофизиологических изменений, характерных для тромбо-васкулярной болезни и атеросклероза. Рассмотрены факторы риска, способствующие формированию гиперцистеинемии. Отмечена важность своевременной диагностики гиперцистеинемии при помощи современных лабораторных методов для понижения давления факторов риска развития рассмотренных патологий и для выбора адекватной тактики их лечения.

Традиционные представления о причинах развития тромбоза и атеросклероза, неразделимых во многих случаях как клиническое явление, до настоящего времени не раскрывали механизмы реальных взаимоотношений этих заболеваний, что позволили бы осуществлять профилактику и лечение их путем единого лекарственного воздействия на оба сложных процесса в кровеносных сосудах. Такое решение данной проблемы безусловно реально, если рассматривать обе патологии с позиций равнозначности нарушений их естественных метаболических процессов и выбора методов диагностики.

Метаболитом, оказывающим одновременно атерогенное и тромбоваскулярное действие, является гомоцистеин (ГЦ). Его присутствие в крови в современной мировой литературе называют не иначе, как независимый фактор риска тромбоваскулярной болезни, если уровень циркулирующего в крови ГЦ превышает 8-10 мкмоль\л.

Существенно, что независимо от причины и продолжительности, нарушение метаболизма этого соединения с большой долей вероятности может осложниться тромбоваскулярной болезнью, важным элементом которой являются атеросклеротические изменения в стенках кровеносного сосуда.

Несмотря на активное изучение уже более 10 лет причинной связи между накоплением в крови ГЦ и сосудисто-тромботическими проявлениями, еще не даны ответы на такие важные вопросы, как взаимосвязь локализации поражения сосудистого русла с концентрацией ГЦ, критическая продолжительность гипергомоцистеинемиии (ГГЦ) для разви-тия сосудистой болезни и др. Их решение является безусловно необходи-мым, т.к. ГГЦ представляет повышенную опасность для системы кро-вообращения как фактор риска атеро-тромбогенных осложнений при многих патологиях.

ГГЦ может быть самостоятельной причиной начала патологического процесса или следствием развившейся патологии. К первой группе относятся клинические проявления врожденного дефицита ферментной системы большинства клеток. Ко второй - заболевания органов, некоторые общие состояния организма или последствия продолжительного медикаментозного воздействия, например, оральных контрацептивов (Fermo et al.,1995); лечения циклоспорином (Arnadottir et al.,1996); использования метатрексата при ревматоидном артрите (Morgan et al.,1998); применения антиконвульсантов у эпилептиков (Ono et al.,1997) и др.

Среди причин ГГЦ врожденного генеза следует назвать мутацию гена, кодирующего фермент - 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазу (МТГФР), которая в норме участвует в реметилировании образованного ГЦ через 5-метилентетрагидрофолат, а при мутагенной замене нуклеотидов в последовательности, кодирующей аминокислоту Вал на триплет для Ала, фермент становится термолабильным и малоактивным.

Пациенты-гомозиготы более подвержены этой генной метаморфозе, и поэтому у них отмечается более высокий уровень содержания ГЦ в плазме крови. Гомозиготность нарушения структуры МТГФР более частый и в три раза более сильный фактор риска кардиоваскулярной болезни, чем гомозиготный дефект цистатион-бета-синтазы (ЦБС).

Вне зависимости от происхождения гомоцистеинемии механизм ее возникновения состоит, в первую очередь, в понижении активности реакции реметилирования, которая восстанавливает гомоцистеин до метионина, обес-печивая последнему новый цикл передачи метильной группы на многочис-ленные реакции метаболизма (Рис. 1).

Поддержание нормальных количеств метионина происходит, в основном, за счет реакций реметилирования гомоцистеина в клетках, что обеспечива-ется 5-метилтетрагидрофолатом при участии витамина В12. При функцио-нальной недостаточности этого вещества или понижении количества витамина В12 гомоцистеин накапливается, но еще не элиминируется за пределы клетки, а подвергается воздействию фермента ЦБС при участии витамина В6 и необратимо трансформируется через промежуточный продукт цистатионин в цистеин. Если обе реакции не протекают в клетке, то гомоцистеин элиминируется в межклеточные пространства и попадает в кровоток. Учитывая низкую фильтруемость ГЦ даже здоровыми почками, концентрации его в крови будут нарастать.

Реакция деметилирования метионина обслуживает множество обменных процессов, например, метаболизм катехоламинов, синтез нуклеотидов и нуклеиновых кислот, стимуляцию белков клеточной мембраны, среди которых находятся и ферменты, подавляющие перекисное окисление липидов (супероксиддисмутаза и каталаза), которое, как известно, задерживают процесс атерогенеза.

Перекисное окисление уменьшает гидрофобность липидов, изменяет их конформацию, приводит к образованию ковалентных сшивок между моле-кулами липидов или белков и липидов.

Кроме того, ослабленное участие в синтезе белковой компоненты липопротеинов вследствие недостатка метила может быть причиной превалирования в мембранах и межклеточном пространстве липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), также ведущих к развитию атеросклероза.

В эндотелиальных клетках ГГЦ не только стимулирует образование свободных радикалов в эндотелиоцитах и повышает в них концентрацию ЛПНП и ЛПОНП, но также приводит к понижению продукции релаксирующего фактора и сульфатированных глюкозаминогликанов (ГАГ)-гепариноидов: ГГЦ понижает эластичность внутрисосудистой выстилки. При ней понижается синтез простациклина, а также усиливается рост артериальных клеток. Так формируется сосудистый компонент тромбоваскулярной болезни, который полностью идентичен механизму зарождения атеросклеротического процесса.

Коагуляционный (тромботический) компонент тромбоваскулярной бо-лезни во многом связан с нарушением функции эндотелия. Так, повышенные концентрации ГЦ приводит к угнетению синтеза тромбомодулина, без кото-рого тромбин не образует комплекса, активирующего белковые анти-коагулянты протеин С и протеин S. Те, в свою очередь, не оказывают прессорного воздействия на активность факторов V и VIII.

Активации свертываемости крови способствует также понижение актив-ности АТ-III и эндогенного гепарина, в результате чего происходит повышение активности тромбина. Усиливаются коагуляционные свойства крови и благодаря увеличению выработки тканевого фактора макрофагами.

Возрастающую агрегационную способность тромбоцитов при ГГЦ связывают как с активацией реакций арахидонового каскада вследствие повышения чувствительности тромбоцитов к АДФ в результате угнетения экто-АДФ-азы и к тромбину вследствие ускорения мобилизации арахидоната из липидов мембраны, а также повышенную адгезивность за счет увеличение на эндотелии vWF. При этом существуют сведения о том, что в крови возрастает антигенность к активатору ингибитора плазмина-1.

Обобщение опубликованных данных позволяет предположить с большой долей вероятности, что нарушение метионинового метаболизма, фермент-ного восстановления метионина из гомоцистеина лежит в основе тромбо-васкулярной болезни, существенным компонентом которой являются атероскле-ротические процессы в сосудах различной локализации.

При невозможности полноценного реметилирования ГЦ или его превращения в цистеин, развивается состояние ГГЦ, что во многом зависит от участия витаминов В₁₂ и В₆, а также фолиевой кислоты. При достижении концентрации 12-18-20 мкмоль\л она оценивается как умеренная ГГЦ, что уже создает опасность нежелательного взаимодействия этого метаболита с клетками крови и сосудистой стенкой, особенно в сочетании с дополнительными факторами риска (гипертензия, курение, ожирение и др), которые создают условия для развития тромбоваскулярной болезни, включающей в себя и атеросклеротические процессы.

Наиболее частым состояние ГГЦ бывает у пациентов с почечной не-достаточностью и даже после успешной пересадки почек. Это свидетельствует о том, что фильтрационная способность почек является важнейшим фактором развития ГГЦ и поэтому состояние почечной недостаточности должно рассматриваться как облигатное для ГГЦ.

В условиях выраженной ГГЦ у пациентов отмечается повышенная частота нарушений, типичных для церебральной микроангиопатии с тенденцией к множественным инфарктам, что случается гораздо реже при умеренной ГГЦ. Существуют наблюдения, что пациенты до 45 лет имеют втрое больше шансов на развитие цереброваскулярной болезни, чем в возрасте после 45 лет, что указывает на несомненную роль в ее формировании интенсивности метаболических процессов.

Усиливающими реализацию независимого фактора риска в сосудах головного мозга могут быть и некоторые самостоятельные заболевания, например, серповидно-клеточная анемия, при которой уровень ГЦ в крови резко возрастает.

В литературе последних лет поддерживается мнение, что умеренная ГГЦ значительно повышает риск болезни коронарных сосудов, которая является следствием мутационных изменений МТГФР, в частности, его термостабильностью. Особенно это касается мутантов-гомозиготов. Они же имеют более высокую частоту повторных стенозов после артериальной пластики, чем другие пациенты.

Следует специально остановиться на последствиях развития ГГЦ во время беременности. Ранние признаки преэклампсии связаны не только с гиперкоагуляционными нарушениями в плацентарной циркуляции крови как следствием недостаточности противосвертывающей системы, но и прямым результатом ГГЦ. Связанную в основном с понижением концентрации витамина В₁₂ ГГЦ матери относят к одной из причин рождения детей с дефектами нейральной трубки (токсический эффект метилмалоновой кислоты), привычных выкидышей, инфарктов и отслойки материнской части плаценты. Уменьшение уровня ГГЦ при введении витамина В₁₂ улучшает состояние сосудов плаценты.

Обмен метионина смещен в сторону ГГЦ и у больных диабетом, особенно второго типа. Течение этого типа диабета у 41% больных сопро-вождалось возникновением макроваскулярной болезни. Инъекции инсулина таким пациентам существенно не повышала активность реметилирования гомоцистеина и не увеличивали его транссульфурации, что несомненно влияло на невосприимчивость клеточных рецепторов к инсулину и ухудшало обратный транспорт ГЦ в клетки. Эта аномалия также является одним из звеньев патогенеза ранней тромбоваскулярной болезни у больных инсулиннезависимым сахарным диабетов.

Спектр патологий, имеющих в своем генезе или течении повышенные уровни содержания ГЦ в крови значительно шире, чем это обычно обсуждается. К нему, кроме рассмотренных выше, относятся также тромбоз наружных сонных артерий, периферических артерий и вен, злокачественная анемия (отсутствие фактора Кастла), болезнь Крона (терминальный илеит), наступление пожилого возраста и даже алкоголизм, что требует корректировки тактики лекарственной терапии этих состояний, относящихся к факторам риска развития тромбоваскулярных осложнений и атеросклероза.

Это показывает также необходимость проведения исследований гомоцистеинового профиля плазмы крови у больных обозначенных групп риска, качество и своевременность проведения которых дают реальный шанс диагностического, лечебного и профилактического успеха в борьбе с тромбоваскулярной болезнью и развитием атеросклероза. Установление уровня ГЦ в плазме крови проводится с использованием различных модификаций высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) с применением различных типов детекторов. В настоящее время это главным образом, флюориметрические детекторы, требующие использования дорогостоящих реагентов. Однако стали появляться сообщения о возможности применения для этих целей электрохимических детекторов, имеющих сопоставимую разрешающую способность и существенно большую коммерческую доступность.