Значение тропонинов (I, Т) в оценке риска и прогноза острого коронарного синдрома - Лабораторная медицина №5

Рассматривается доказанная в последнее время клиническая ценность определения Тропонинов (I, Т), выходящих за рамки их диагностического применения у больных с острым коронарным синдромом (ОКС): а) отборе больных с ОКС на стадии госпитализации; б) выделении среди пациентов с ОКС групп высокого и низкого кардиального» риска; в) оценки ближайшего и отдаленного прогноза; д) подборе адекватных лечебных мероприятий (интервенционной и лекарственной терапии) и оптимизации. Роль тропонинов (Тн) в вышеуказанных кардиологических ситуациях рассматривается в двух основных группах пациентов с ОКС: а) со стойким подъемом сегмента ST и б) без элевации сегмента ST (нестабильная стенокардия и микроинфаркт миокарда), классифицированных в соответствие с «Рекомендациями» Международных кардиологических сообществ.

Сердечно-сосудистые заболевания остаются главной причиной высокой летальности в индустриально-развитых странах и России. Несмотря на очевидный успех в лечении острого инфаркта миокарда (ИМ) и нестабильной стенокардии (НС) как основных форм острого коронарного синдрома (ОКС) с помощью тромболитической терапии и (или) применения интервенционных методов реваскуляризации, на их долю приходится более 50% всех смертельных случаев.

Ключевыми проблемами ведения пациентов ОКС являются быстрый и точный диагноз, отбор больных на ранних этапах госпитализации, оценка степени риска и прогноза заболевания, назначение адекватной системы лечебных процедур. Неоценимым вкладом в решение всех вышеозначенных вопросов явилось введение в клиническую практику определения в сыворотке (плазме) крови новых миокардиальных маркеров — тропонинов I и Т (ТнI и ТнТ), овечающих критериям абсолютной миокардиальной специфичности при высокой диагностической чувствительности.

Кульминацией проведенных за последние 10-15 лет изучений клинической значимости Тн стало принятие ведущими кардиологическими сообществами Европы и США в 2000 году новых рекомендаций по диагностике основных форм ОКС, в которых определение концентрации Тн сыворотки плазмы) крови рассматривается как важнейший диагностический критерий ИМ (суть этих «Рекомендаций» подробно изложена нами в ЛМ № 4 [1]).

Современная классификация основных форм ОКС, основывающаяся на определении уровня Тн и данных ЭКГ представлена в табл. 1. Как следует из материалов, для постановки диагноза ИМ достаточно факта выявления повышенной концентрации Тн, что особенно важно в случаях не «диагностически значимой» ЭКГ.

Классификация предусматривает разделение всех больных ОКС на две основные группы: со стойкой элевацией сегмента ST и б) без подъема сегмента ST [3]. Если у больных 1-й группы выявляется повышенный уровень одного из Тн, что и наблюдается в преобладающем числе случаев, диагноз ИМ несомненен и высокоточен.

Вторая основная группа пациентов ОКС — без стойкой элевации сегмента ST, подразделяется на две категории — Тн-позитивных (со значениями концентраций Тн выше верхней границы референсного уровня) и, соответственно, с диагнозом ИМ или ОКС с минимальным миокардиальным повреждением (ММП), (с некрозом) и Тн-негативных, (т.е. со значениями концентраций Тн внутри границы уровня «нормальных» значений) и, соответственно, диагнозом НС или ОКС без ММП (без некроза).

Опыт применения такой диагностической схемы в клинической практике последних лет и изучения значимости Тн при различных формах ОКС позволил выйти за рамки их только диагностического использования. В настоящее время исследование уровня Тн крови успешно применяется при решении целого ряда других проблем ведения больных ОКС:

• отсева на стадии срочной госпитализации пациентов с синдромом «боль в груди», без ОКС;

• выделения среди пациентов с ОКС групп высокого и низкого «кардиального» риска;

• оценки ближайшего и отдаленного прогнозов;

• оптимизации лечебных мероприятий (интервенционная и лекарственная терапия).

1.Значение Тн в первичном отборе больных с синдромом загрудинных болей

Среди больных, поступающих в отделения неотложной помощи больниц и госпиталей (аналог — приемные отделения больничных учреждений России) с болевым синдромом в области груди, т.е. с подозрениями на ИМ или НС только у 15-25% обнаруживается ОКС [7, 8]. Остальные либо выписываются из больницы, либо переводятся в другие отделения. Поэтому одной из центральных задач этих отделений, с подозрением на одну из форм ОКС — ИМ или НС) — максимально быстрый отбор пациентов с ОКС, нуждающихся в срочном проведении специальных медицинских процедур. Однако, как показывает опыт ряда клиник Европы и США, вследствие неточного диагноза часть из этих пациентов без ОКС подвергается интенсивному и достаточно дорогостоящему лечению, что кроме всего прочего и может негативно повлиять на их здоровье. По данным Agrawal, вследствие этих причин госпитали Европы в среднем в день теряют до 2500 долларов США [4].

Оборотная сторона медали, — неточной диагностики ИМ, — включение в группу непрофильных больных от 4 до 9% пациентов с пропущенным ИМ 4, 5]. В США и многих странах Европы такая ситуация является одной из основных причин судебных исков по обвинению врачей в профессиональной некомпетентности.

Очевидно, что измерение концентрации Тн у этих больных при поступлении, в том числе и путем применения иммунохроматографических тестсистем типа «Тропт сенситив» фирмы «Roсhе» или специализированных анализаторов кардиомаркеров типа «Кардиак Ридер» («Roсhе») позволяет значительно улучшить как диагностику ИМ, так и тем самым процедуру отбора больных с ОКС, на первых, ранних этапах заболевания.

II. Прогностическое значение Тн у больных с элевацией сегмента ST

Больные с ОКС, поступающие в отделения неотложной кардиологии, представляют собой весьма неоднородную группу как по клинической картине, так и по различным функциональным показателям.

Наиболее четкая в клиническом и диагностическом плане — группа больных ОКС со стойкой элевацией сегмента ST.

У 90% этих пациентов при коронарной ангиографии выявляется полная окклюзия одной из основных ветвей коронарного русла, что и определяет соответствующую лечебную тактику — реканализацию путем проведения интервенционной процедуры (ангиопластика) и (или) применения тромболитической терапии в наиболее ранние сроки, в независимости от сроков поступления результатов исследования Тн клиницистам. Выявление повышенной концентрации Тн в крови у этой категории больных в преобладающем большинстве случаев лишь подтверждает диагноз, поэтому в клинической практике как правило, ограничиваются двумя последовательными анализами их уровня: при поступлении и в пределах 12 часов после взятия первой пробы.

В ряде исследований [7], основываясь на результатах определения уровня Тн в пробе, взятой у больных непосредственно при поступлении в госпиталь, всех пациентов разделили на две группы:

Тн-позитивных (с уровнями Тн выше верхней границы референсных значений), и Тн-негативных, (с уровнем Тн в пределах «нормальных» значений). Анализ летальности в период их госпитализации (30 дней) показал, как это видно из представленных в табл. 2 и рис. 1 данных, что Тн обладают высокой предсказательной ценностью. У Тн-позитивных больных этот показатель был гораздо выше (почти в 3 раза), чем у Тн-негативных пациентов. Обнаруженная тенденция сохранялась и при долгосрочном прогнозе (один и два года).

Рис. 1. Риск развития кардиальных событий (ИМ, летальный исход) у ТнТ-позитивных и ТнТ-негативных больных при поступлении (ОКС с элевацией сегмента ST) [7]

Таким образом, наиболее существенный результат проведенных исследований — возможность выделения среди больных ИМ (с элевацией сегмента ST) группы высокого риска (повышенные концентрации Тн при госпитализации пациентов, Тн- позитивных больше) и группы низкого риска («нормальные» концентрации Тн при госпитализации пациентов, Тн-негативных больше).

Обсуждая возможные причины «фатальности» Тн-позитивных больных, следует рассмотреть динамику изменения уровня кардиальных маркеров у больных ИМ. Известно, что повышенные концентрации ТнТ или ТнI начинают выявляться в первые 4-7 часов от начала появления симптомов заболевания. Следовательно, можно предположить, что Тн-позитивные больные ИМ госпитализировались позже, чем Тн-негативные больные, или же, что более вероятно, размер зоны инфаркта, который связан со скоростью нарастания концентрации кардиальных маркеров в крови [2], у Тн-позитивных больных больше, чем у Тн-негативных пациентов. Видимо, оба этих фактора, — время госпитализации и размер инфарктной зоны, в разной степени могут влиять на прогноз развития тяжелых кардиальных осложнений у больных со стойкой элевацией сегмента ST.

И еще одна ремарка, касающаяся использования иммунохроматографических полосок или портативных тест-систем для определения уровня ТнТ или ТнI у этой категории больных. Очевидно, что их применение на этапе госпитализации целесообразно не только в целях первичного отбора больных, но и может дать ценную информацию о прогнозе заболевания, т.к. в рассмотренной ситуации не требуется строгая количественная оценка уровня Тн.

III. Прогностическое значение Тн у больных без элевации сегмента ST

В эту группу больных, согласно цитируемым последним «Рекомендациям» [3], входят как пациенты с ИМ (критерий ИМ — повышенный уровень одного из Тн), так и НС (см. табл. 1). Часть кардиологов традиционно продолжают рассматривать больных ОКС без элевации сегмента ST, как пациентов с НС, — с некротическими изменениями в миокарде или без них.

Как показывают статистические данные, представленные Европейским кардиологическим обществом, НС является более частой причиной госпитализации, чем ИМ. В тоже время, рассматриваемая группа больных весьма гетерогенна по клиническим проявлениям и функциональным характеристикам, что затрудняет, в частности, постановку окончательного диагноза (ИМ или НС).

Более важная проблема этой категории пациентов — оценка прогноза заболевания. Так, еще в ранних работах было показано, что среди больных с НС выявляется группа высокого риска, с такой же частотой появления тяжелых кардиальных осложнений (повторный ИМ, внезапная смерть), в достаточно отдаленные сроки наблюдения, как и у больных с типичным ИМ (с элевацией сегмента ST).

В тоже время во многих ранних работах было показано, что у части больных НС обнаруживается повышенная активность (концентрация) таких кардиальных маркеров, как креатинкиназа МВ (КК МВ) и миоглобин (МГ). Учитывая клинические данные и результаты исследования вышеуказанных показателей, многие клиницисты расценивали этих больных, как имеющих очаги микронекроза (микроинфаркт).

В последующих исследованиях, относящихся к началу «Тропониновой эры» повышенный уровень этих маркеров был обнаружен у почти половины пациентов с диагнозом НС. У 1/3 больных НС Тн был единственным кардиальным маркером, уровень которого превышал верхнюю границу «нормальных значений» [9, 11]. Учитывая доказанную к тому времени практически абсолютную многофункциональную специфичность обоих форм Тн, исследователи пришли к основополагаюшему выводу: у части больных НС имеет место развитие некротических повреждений сердечной мышцы, т.е. истинный ИМ. Очевидно, что такие микронекрозы могли быть детектированы только с помощью высокочувствительных тестов, каковыми и являются определение Тн в крови (сыворотке, плазме). Более того, было установлено, что у этой части Тн-позитивных больных НС риск развития тяжелых кардиальных осложнений значительно выше, чем у Тн-позитивных пациентов НС. Так, в мультицентровом исследовании «Scandinavian Multicenter» было показано [7], что по завершении 6-месячного периода наблюдения, частота кумулятивных осложнений (ИМ, внезапная смерть) у Тн-позитивных больных НС в несколько раз превышала развитие таких событий у Тн-негативных больных НС. Более того, ключевые результаты оценки кардиальных осложнений у Тн-позитивных больных ИМ (с зубцом Q) сколь-нибудь значительно не отличались. Более детальные клинико-биохимические исследования показали, что долгосрочный прогноз у этой категории больных, т.е. внутри группы Тн-позитивных больных без элевации сегмента ST (и с развитием ИМ, согласно «Рекомендаций») зависит от степени возрастания концентрации ТН в крови больных в «исходной» пробе или в первые 6-12 часов острого периода ИМ (рис. 2).

Рис. 2. Пятимесячный риск развития кардиальных событий (больные ОКС без подъема сегмента ST) у пациентов с различными уровнями ТнТ и ЭКГ данными ("ST+T" – депрессия сегмента ST и инверсия зубца Т; SТ – депрессия сегмента SТ без инверсии зубца Т; Т – инверсия Т без депрессии сегмента SТ). В соответствие с [9]

Аналогичные данные были получены во множестве исследований, и в настоящее время можно считать Тн-тестирование одним из важнейших факторов стратификации (оценки риска) больных ОКС без элевации сегмента ST, позволяющим разделить их на пациентов с высоким риском кардиальных осложнений и низким риском их развития в ближайшем и отдаленном периодах наблюдения. Следует отметить, что обнаруженный высокий предсказующий эффект Тн относится в равной мере как к ТнТ, так и к ТнI и зависит от аналитических характеристик применяемых методов их детекции. Обычно подъем концентрации Тн у этих больных регистрируется в течение достаточно короткого периода — 24-48 часов от начала появления симптомов ОКС. Степень возрастания концентрации Тн у этих больных в среднем значительно меньше, чем у пациентов с элевацией сегмента ST. Поэтому особое значение приобретает частота и сроки взятия проб для анализа Тн. В большинстве случаев клинической практики, это как минимум двухкратный забор крови в течение первых 12-18 часов после начала заболевания. Оценивая различия в краткосрочном и долгосрочном прогнозах у Тн-негативных и Тн-позитивных больных и, можно постулировать взаимосвязь между уровнем возрастания Тн, и размером зоны некроза, что видимо оказывает влияние на функциональные состояние всей сердечной мышцы. Косвенно, в пользу этого предположения свидетельствуют и большой прогностический потенциал Тн в сочетании с различными вариантами изменений ЭКГ (рис. 3), а также доказанное возрастание ценности Тн как предиктора неблагоприятного прогноза при одновременном проведении нагрузочной пробы [5].

Рис. 3. Риск ИМ и летальных исходов (у больных ОКС без подъема сегмента ST) в зависимости от исходного уровня ТнТ [9]

IV. Значение Тн в подборе адекватной терапии ОКС без подъема сегмента ST

Подлежащие патофизиологические механизмы развития НС связаны с эрозией и (или) разрывом капюшона атеросклеротической бляшки и «оголением» коллагенового и других структурных компонентов сосудистой стенки. В результате активации тромбоцитов и их агрегации происходит образование лабильных, пристеночных тромбов в зоне эрозии. В свою очередь это приводит к снижению кровотока на этом участке и к развитию ишемического повреждения, которое может сопровождаться и появлением очагов некроза.

В связи с таким предполагаемым генезом развития НС или микроинфаркта без элевации сегмента ST, основная терапия — антитромботическая с использованием низкомолекулярных гепаринов и ингибиторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов — GР IIb/III а (абциксимаба).

Оказалось, что эффективность этих препаратов различна у Тн-позитивных и Тн-негативных больных ОКС без элевации сегмента ST. Конкретные данные, касающиеся роли определения Тн в оценке эффективности антитромботической терапии, представлены в табл. 3.

Таблица 3. Тропонин Т в оценке эффективности терапии у больных с острым коронарным синдромом (ОКС) без элевации сегмента ST

Таким образом, определение уровня Тн должно предшествовать назначению антитромботической терапии. Очевидно, что в группе низкого коронарного риска (Тн-негативные больные), большинство пациентов можно вести амбулаторно, без применения или с ограниченным применением дорогостоящих лекарственных препаратов. В тоже время, пациентам высокого риска этой группы (Тн-позитивные пациенты) — требуется применение более агрессивной терапии. Проблема адекватности лечебных вмешательств, фактически определяющих судьбу пациентов с этой формой ОКС, находится в стадии интенсивной разработки и, несомненно, что миокардиальные маркеры и другие биохимические показатели могут сыграть важную роль в ее реализации и, следовательно, повышении эффективности лечения ОКС.

Литература

1. Сапрыгин Д.Б., Романов М.Ю. Тропонин (I илиТ) - главный диагностичсекий критерий инфаркта миокарда. Лабораторная медицина, 2001,4, 62-66.

2. Сапрыгин Д.Б. Ферментная диагностика и оценка повреждений миокарда у больных, оперированных на открытом сердце. Автореферат докторской диссертации, Москва, 1986.

3. ACC/AHA Guideline Update for the Management of Patients With Unstable Angina and Non-ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Circulation, 2000, 102, 1193-1209.

4. Agrawal B., The use of cardial markers in acute coronary syndromes. Scan.J.Clin.Invest.,1999,59,Suppl. 230; 50-59.

5. Hamm Ch.W., Cardial-specific troponins in acute coronary syndromes. Jn. "Heart Disease", Ed. Braunwald E., 1997, 1-10.

6. Hamm Ch.W., Acute Coronary Syndrome: The Diagnostic Role of Troponins. Thrombosis Res.; 2002; 103, Suppl. 1, 13-69.

7. Hartmann F., Giannitsis E., V. Kurovsky V., et.al. Clin. Chem. Lab. Med., 1999, 37, 1107-1111.

8. Lindahl B., Therapeuctic implications of the use of cardial markers in acute coronary syndromes. Scan.J.Clin.Lab. Invest.,1999, Suppl. 230; 43-49.

9. Lindahl B., Venge P., Wallentin L., Relation between Troponin T and the risk of subsequent cardiac events in unstable coronary artery disease. Circulation, 1996, 93, 1651-57.

10. Ohman E.M., Armstrong P.W., Christenson R.H., et.al., Cardiac troponin T levels for risk stratification in acute myocardial ischemia. N. Engl. J. Med., 1996; 335; 1331-41.

11. Ravkilde J., Horder M., Gerhardt W., et al. Diagnostic perfomance value of serum troponin T in suspected acute myocardial infarction. Scand. J. Clin. Lab. Invest., 1993; 53; 677-85.

12. Stubbs P., Collinson P., Moseley D., et.al. Prognostic significance of admission troponin T concentration in patients with myocardial infarction. Circulation, 1996; 94(6), 1291-97.