Натрийуретические пептиды B-типа при сердечной недостаточности: диагностика, оценка прогноза и эффективности лечения

Натрийуретические гормоны являются регуляторами водно-солевого обмена в организме. Основным стимулом их секреции является повышение напряжения миокарда при увеличении давления в левом желудочке сердца. При сердечно-сосудистой патологии натрийуретические пептиды отражают сократительную функцию сердца, поэтому могут быть использованы для диагностики сердечной недостаточности до проведения инструментального обследования. С этой целью рекомендуется использовать пептиды В-типа. Показано высокое отрицательное прогностическое значение натрийуретических пептидов В-типа (>90%) в диагностике сердечной недостаточности. Первые результаты подбора терапии под контролем МНП при хронической сердечной недостаточности дали обнадеживающие результаты, которые могут послужить основой для проведения крупных рандомизированных проспективных исследований.

Общие сведения о натрийуретических пептидах.

Изучение гормональной активности сердца началось в 1980 г., когда de Bold в эксперименте на животных обнаружил диуретический эффект экстракта из тканей предсердий [12]. В 1984 г. идентифицирована химическая структура предсердного натрийуретического пептида (ПНП) [17]. Позже были выделены и изучены мозговой натрийуретический пептид (МНП) и С-тип натрийуретического пептида (СНП). Пептиды предсердий (atrial natriuretic peptides, ANP) называют также пептидами А-типа, а мозговые (brain natriuretic peptides, ВNP) - пептидами В-типа. ПНП является продуктом внутриклеточного ферментативного расщепления пептида-предшественника (126 аминокислот) на С-концевой фрагмент ПНП (собственно ПНП – 99-126) и биологически неактивный N-концевой ПНП (N-ПНП или N-проПНП). МНП (1-32) – гормонально активный продукт деградации проМНП. Другим остатком является неактивный N-концевой пептид (N-МНП или N-проМНП – 33-108). Говоря о СНП, имеют в виду два пептида, состоящие из 22 и 53 аминокислот, с одним предшественником – про-СНП. В физиологии термин «семейство» натрийуретических пептидов (НУП) включает  в себя неактивные N-фрагменты МНП и ПНП, активные МНП и ПНП, и два пептида СНП. Иногда в эту же группу относят гуанилин и урогуанилин, выделенные из желудочно-кишечного тракта. Показано, что эти пептиды участвуют в регуляции транспорта натрия и воды в кишечнике. В клинических исследованиях в основном фигурируют N-МНП (N-ВNP), МПН (ВNP), ПНП  (ANP).

Источником ПНП  являются предсердия (в гораздо меньшей степени - желудочки сердца), МНП – в основном желудочки сердца, СНП – ткань мозга и эндотелий сосудов [38]. В мозге, сосудах, почках, надпочечниках и  легких выделены рецепторы натрийуретических пептидов – А, B и С. Деградация  пептидов осуществляется ферментом - нейтральной эндопептидазой, наибольшее количество которой определяется в эпителиальных клетках проксимального канальца нефрона.

Натрийуретические пептиды – физиологические антагонисты ангиотензина II в отношении стимуляции секреции альдостерона, усиления реабсорбции натрия и повышения сосудистого тонуса. Помимо этого, ПНП и МНП усиливают проницаемость вен, вызывая перемещение жидкой части плазмы во внесосудистое пространство (снижение преднагрузки) и уменьшают тонус симпатической нервной системы (влияние на  постнагрузку).

Основным стимулом к повышенной секреции МНП и ПНП является объемная перегрузка предсердий [13]. Основным триггером для МНП является повышение напряжения миокарда. Напряжение, развиваемое левым желудочком (ЛЖ), определяется нагрузкой на миокард. По закону Лапласа, миокардиальный стресс прямо пропорционален внутриполостному давлению и радиусу ЛЖ и обратно пропорционален толщине стенки миокарда. Это важно для понимания патофизиологических причин повышения МНП, основным пусковым механизмом повышенного выделения которого является увеличенное конечно-диастолическое давление (КДД) [18,21].  При бессимптомной сердечной недостаточности (СН), когда КДД в ЛЖ еще не увеличено, повышенная работа миокарда обусловлена дилатацей полостей сердца. Источником НУП В-типа может являться зона жизнеспособного миокарда [28].

Какие пептиды важнее для клинической практики: А- или В-типа? В большинстве работ, посвященных использованию НУП для диагностических или прогностических целей, В-тип оказался более значимым. Это связано с тем, что В-тип секретируется в желудочках сердца, непосредственно отражая нагрузку на миокард, в то время как А-тип оказывается “непрямым” маркером. Имеются данные, указывающие на то, что пептиды В-типа более точно отражают миокардиальное напряжение в стенке ЛЖ [16]. При мерцательной аритмии содержание в плазме пептидов А-типа со временем снижается, что отражает уменьшение секреторной активности предсердий [37]. Кроме того, ПНП менее стабилен в плазме по сравнению с МНП [7]. По этим причинам настоящий обзор посвящен В-типу натрийуретических пептидов.

Диагностика сердечной недостаточности.

В середине 80-х гг. впервые показано увеличение концентрации ПНП при СН [1,8]. В 1993 г. обнаружено увеличение  МНП и ПНП уже на стадии бессимптомной дисфункции ЛЖ [20,26].

Дальнейшие исследования велись по двум направлениям, первое из которых можно условно назвать скрининговым. Изучаемую когорту составляли пациенты, направленные на эхокардиографию или выбранные случайно, уровень пептидов сопоставляли с результатами исследования. Главный ответ – возможность диагностики систолической или диастолической дисфункции по уровню пептидов. В 1998 г. McDonagh  и соавт. опубликовали результаты крупного исследования, в котором приняли участие 1653 пациента (25-74 года) [25]. Распространенность систолической дисфункции ЛЖ в изучаемой когорте оказалась 3,2%.  Уровень МНП (ВNP), равный 17,9 пг/мл и выше обладал 76% чувствительностью и 87% специфичностью для выявления дисфункции ЛЖ. Отрицательное предсказательное значение составило 97,5%.  В подгруппе пациентов старше 55 лет с ишемической болезнью сердца, где распространенность систолической дисфункции ЛЖ оказалась 12.1%, чувствительность теста составила 92%, специфичность – 72%, отрицательное предсказательное значение – 98,5%.  Maisel и соавт. получили промежуточное значение точки разделения - 38,5 пг/мл [22]. Важно отметить, что пациенты с диастолической дисфункцией ЛЖ не отличались по уровню пептидов от тех, кто имел систолическую дисфункцию ЛЖ (391±89 пг/мл vs 567±113 пг/мл). Уровень N-проМНП (N-proBNP) также имел высокое отрицательное предсказательное значение (98%) при значении 357 пмоль/л (1235 пг/мл) для выявления лиц с фракцией выброса ЛЖ < 40% при скрининговом обследовании 2230 пациентов, поступивших в приемное отделение многопрофильной больницы [4].

В других исследованиях уровни пептидов изучали в когорте больных с симптомами сердечной недостаточности, требующими инструментальной верификации. Cowie и соавт. оценивали содержание МНП и ПНП у 122 пациентов, направленных в клинику с предположительным диагнозом СН [10]. После тщательного клинико-инструментального обследования консилиум из трех опытных кардиологов вынес заключение о наличие хронической СН (ХСН) у 35 (29%) пациентов. Уровень МНП и ПНП оказался выше при СН (63,9 vs 13,9 пмоль/л и 29,2 vs 12,4 пмоль/л, соответственно). При этом диагноз СН мог быть исключен в 98% случаев при уровне ПНП более 18,1 пмоль/л (62,6 пг/мл) и МНП - более 22,2 пмоль/л (76,8 пг/мл). Авторы заключили, что определение натрийуретических гормонов на этапе первичной медицинской помощи помогает выделить группу пациентов, у которых диагноз СН наиболее вероятен, и, следовательно, имеющих показания для дальнейшего инструментального обследования.

Таким образом, различные значения МНП используются для исключения сердечной недостаточности и оценки собственно систолической дисфункции ЛЖ. Определение МНП в клинической практике позволяет выделить пациентов, чьи симптомы требуют дальнейшего инструментального обследования, поэтому важно установить уровень значений МНП, характеризующий наличие СН и степень ее развития. Какие именно? Это зависит от фирмы-производителя наборов для определения МНП (BNP). Так, фирма Shionogi&Co в качестве верхней границы нормы предлагает использовать значение BNP, равное 18 пг/мл [30], Peninsula Laboratories – 15,2 пг/мл [10], Bayer Diagnostics и Biosite Diagnostics – 100 пг/мл [5,15]. Для N-proBNP (Roche Diagnostics) диапазон нормальных значений составляет 5-334 пг/мл [29]. В качестве верхней границы нормы может быть использована и  точка разделения нормы от патологии (“cut off”), полученная в результате многоцентровых клинических исследований, фирма Shionogi&Cо [9,23]. К сожалению, до настоящего времени отсутствует стандартизация используемых методов, и в разных методиках используются антитела к различным аминокислотным последовательностям МНП. Вероятно, по этой причине в Рекомендациях по диагностике и лечению ХСН Европейского общества кардиологов нормальный диапазон НУП не приведен [15]. В этой связи в клинической практике, при оценке собственных результатов и при сопоставлении их с данными других исследователей, необходимо учитывать, набор какой фирмы был использован.

Необходимо отметить, что НУП В-типа очень “удобны” для практики. Анализ крови может быть взят в любое время суток, что делает ненужным стандартную утреннюю методику забора крови натощак. N-proBNP  стабилен в плазме в течение 2-х суток при комнатной температуре и до 3-х суток при t 2-8°С, что позволяет направить пробу на исследование этого показателя даже на следующий день [7,14].

«Клиническое» направление в изучении МНП получило развитие при создании экспресс-метода определения МНП – «Point of Care”[33]. Использование этого метода дало возможность начать изучение роли натрийуретических пептидов в диагностике неотложных состояний. Первая работа с применением «быстрого» теста МНП в условиях многопрофильного стационара показала, что в приемном отделении пропускается 15% случаев декомпенсации СН, а у 11% пациентов с диагнозом ХСН выявляется другая причина клинической симптоматики. Использование “прикроватного” теста позволило бы правильно установить или исключить СН в 96% случаев неправильно поставленного диагноза [11].

Недавно были опубликованы результаты большого многоцентрового исследования – «The Breathing Not Properly Multinational Study» (BNP Study), в котором приняло участие 1586 пациентов, поступивших в приемный покой 7 центров  США, Франции и Норвегии [23]. Для включения пациентов в исследование требовалось, чтобы ведущей жалобой была одышка в покое или при нагрузке. Первичный диагноз выставлялся врачами приемного отделения на основании клинического обследования, анамнеза заболевания, рентгенограммы и рутинных лабораторных тестов. Вероятность СН у каждого больного оценивалась в процентах по визуально-аналоговой шкале. В итоге сформировано три группы: с высокой вероятностью СН (80%-100%), промежуточной (21%-79%) и низкой (0%-20%). Другими словами, врач был либо уверен в наличие СН, или сомневался или отвергал этот диагноз. Окончательный диагноз СН ставился двумя независимыми кардиологами примерно через 30 дней после поступления пациента в приемный покой. В их распоряжении имелась  вся информация, включая архивный материал (которого не было у врачей приемного покоя) и сведения о дальнейшей судьбе больного с листами назначений, результатами эхокардиографии, вентрикулографии, функции внешнего дыхания и т.д. Значение МНП, измеренное при поступлении, становилось известным только после вынесения окончательного диагноза.

Окончательный диагноз СН как главной причины одышки поставлен у 744 пациентов (47%), в 770 (49%) случаях сердечная недостаточность отсутствовала. У 72 больных (5%), имеющих в анамнезе указание на дисфункцию ЛЖ, одышка была следствием некардиальных причин. Для уровня МНП (BNP) в 100 пг/мл чувствительность, специфичность, положительное и отрицательное прогностические значения составили 90%, 76%, 79% и 89%, диагностическая точность оказалась равной 83%. Маловероятно, что для диагностики синдрома СН может быть использован один тест, поэтому был задан вопрос, может ли уровень МНП повлиять на предварительный диагноз врача приемного покоя, основанный на анамнезе, физикальном осмотре, рентгенологическом исследовании и ЭКГ? В группе с высокой вероятностью СН окончательный диагноз подтвержден в 74% случаев, если было известно значение МНП, а точность диагностики в приемном покое увеличилась до 81,5%. Среди тех, у кого врач сомневался в наличии СН (промежуточная вероятность), значение МНП более 100 пг/мл правильно указывало на СН в 74% и неправильно отвергала СН – в 7%. У пациентов,  СН у которых врач отвергал или считал маловероятной (группа с низкой вероятностью, менее 20%), окончательный диагноз СН поставлен 123 пациентам (17,1%) из 721. При использовании МНП правильный диагноз мог быть установлен сразу у 111 пациентов (90.2%) [24]. Результаты этого исследования показали, что определение МНП позволяет не только исключить СН, но и подтвердить этот диагноз.

Полученные данные могут изменить осторожное отношение экспертов Американского колледжа кардиологов, не включивших в 2001г. НУП в рекомендации по оценке и лечению СН в отличие от своих европейских коллег [2].

Прогностическое значение НУП В-типа.

Все исследования, посвященные этому вопросу, оценивали прогностическое значение НУП  ретроспективно. Tsutamoto  и соавт. наблюдали 85 пациентов с СН II-IV ФК в течение 2 лет, 80% из них принимали ингибиторы АПФ, 29% - бета-адреноблокаторы [35]. Все пациенты находились на стабильной терапии в течение не менее 4 месяцев, за это время от сердечно-сосудистых заболеваний скончались 25 пациентов. При многофакторном анализе только давление заклинивания легочной артерии и уровень МНП оказались независимыми предикторами смерти. В качестве точки разделения группы с повышенным риском смерти предложен уровень МНП (BNP), равный 73 пг/мл. В работе не представлены чувствительность, специфичность и предсказательные значения. Stanek и соавт. провели плацебо-контролируемое исследование действия атенолола у пациентов, принимающих высокие дозы эналаприла (40 мг/сут). Большинство больных имели II ФК ХСН. Отмечено, что из 50 пациентов  с уровнем N-proBNP 300 фмоль/мл в течение 4 лет скончались 6 пациентов. Напротив, из 41 пациента с N-proBNP выше 300 фмоль/мл, умерли 25 человек. Чувствительность и специфичность N-proBNP выше 300 фмоль/мл для выделения пациентов с повышенным риском смерти независимо от приема атенолола оказались  81% и 73 %, соответственно. Положительное и отрицательное  предсказательные значения составили 39% и 88% [31].

Более высокая чувствительность (88%) при той же специфичности (75%) МНП получена в работе Koglin и соавт. Точка разделения составила 107 пг/мл. 72 больных (80% принимали бета-адреноблокаторы, 36% -  спиронолактон) наблюдались до т.н. состояния «ухудшения», которое включало прогрессирование СН, смерть и трансплантацию сердца [19]. Отмечено, что прогностическое значение МНП было сопоставимым с результатами «Шкалы выживаемости при сердечной недостаточности» (Heart failure survival scale). Только исключив больных с почечной недостаточностью и неадекватной терапией, авторы пришли к выводу, что при уровне МНП (BNP) выше 94 пг/мл специфичность приближалась к 100%, т.е. позволяла выделить почти всех пациентов с повышенным риском «ухудшения».  Основной вывод из данной работы - пациенты с невысоким значением МНП находятся в группе низкого риска.

Необходимо отметить еще одну интересную работу, проведенную Van Cheng с соавт., которые изучали динамику МНП у 72 пациентов, поступивших в стационар по поводу декомпенсации ХСН [36]. В ходе лечения уровень МНП (BNP) возрастал (в среднем на 233 пг/мл) у умерших больных (n=9), тогда как у «ответивших» на терапию отмечалось снижение МНП (в среднем на 215 пг/мл). Динамика МНП соответствовала изменениям ФК ХСН. В то же время уровень МНП перед выпиской менее 430 пг/мл обладал 96% отрицательным предсказательным значением для повторной госпитализации или смерти в течение 30 дней. Для значений МНП 800 пг/мл, 950 пг/мл и 1220 пг/мл отрицательное предсказательное значение составило 94%, 92% и 90%, соответственно. 

Самые убедительные доказательства прогностической роли МНП отмечены при анализе результатов исследования Val-HeFT (Валсартан при сердечной недостаточности) [3]. Среди 4300 пациентов смертность была наивысшей в группе с МНП (BNP) более 238 пг/мл (32,4%) по сравнению с теми, у кого значение МНП было ниже 41 пг/мл (9,7%). Однако наиболее важные данные получены при повторном определении НУП через 4 месяца. Так, среди пациентов с повышением МНП более 30% от исходного уровня, смертность составила 19,1%, а  при снижении МНП более чем на 45%, смертность была 13,6% (р<0.0001, относительный риск – 1,9, доверительный интервал – 1,5-2,4). Это первое крупномасштабное исследование, в котором указывается на необходимость динамического контроля НУП. Как отмечают Bozkurt и Mann, это данные «…являются научной базой…для использования биомаркеров в оптимизации лечения сердечной недостаточности в будущем» [6].

Анализируя только эти работы, можно отметить различия в применяемой терапии,  значениях НУП, используемых в качестве “cut off”, а также конечных точках исследований, что затрудняет осуществление индивидуальной стратификации пациентов. Однако, высокое прогностическое значение МНП (BNP) и N-МНП (N-proBNP) несомненно.

Использование мозгового натрийуретического пептида в оценке эффективности терапии сердечной недостаточности

Разработка надежных и простых критериев мониторинга терапии СН была и остается актуальной задачей современной кардиологии. Динамика клинических симптомов – вот на что ориентируется большинство врачей в своей практике. Неинвазивные гемодинамические параметры (фракция выброса ЛЖ, размеры полостей сердца) далеко не всегда коррелируют с симптоматикой СН. Кроме того, нет рекомендаций по тактике ведения пациента в зависимости от полученных значений, не определены целевые значения инструментальных показателей. Частично этим требованиям отвечает инвазивный гемодинамический мониторинг с помощью катетера Сван-Ганца, внедренный в клиническую практику в 70-е гг. Клиническая значимость подбора терапии под гемодинамическим контролем продемонстрирована Stevenson с соавторами [32]. Недостатки этого метода также очевидны – сложность методики, требующая специальной подготовки персонала, осложнения, высокая стоимость расходных материалов и основной аппаратуры.

Нейрогуморальные маркеры СН (ренин, норадреналин, эндотелин-1, цитокины) имеют определенное прогностическое значение при СН. Однако большие межиндивидуальные различия, неуточненный диапазон их значений для каждой из стадий ХСН, значимая суточная вариабельность, нестабильность в крови после забора, требующая специальной обработки полученных образцов, сложность методик их определения делают названные нейрогуморальные маркеры  малоподходящими для рутинного использования в клинике.

НУП лишены вышеуказанных недостатков. О первом опыте подбора терапии под контролем МНП  сообщили Murdoch с соавторами в 1999 г [27]. 20 пациентам с ХСН II-III ФК (по NYHA) доза ингибиторов АПФ титровалась на основании клинических показателей или уровня МНП (BNP) в течение 8 недель. По сравнению с клинической группой в группе МНП отмечено более выраженное повышение ренина (р=0.02) и снижение частоты сердечных сокращений (р=0.03). В другой работе Troughton  с соавторами проводили коррекцию терапии по результатам клинического осмотра или в зависимости от содержания МНП крови  69 пациентам с ХСН II-IV ФК (по NYHA) [34]. Срок наблюдения составил в среднем 9,5 месяцев. В клинической группе число сердечно-сосудистых событий (смерть, госпитализация, декомпенсация ХСН) оказалось выше, чем в группе МНП (54 vs 19, р=0,02). К 6 месяцам наблюдения у 27% больных группы МНП и 53% пациентов клинической группы отмечено развитие хотя бы одного сердечно-сосудистого события (р=0,034).

Таким образом, первые работы указывают на необходимость дальнейшего изучения МНП и N-проМНП, как маркеров нейрогуморальной активации и миокардиального стресса, в подборе терапии при СН.

ЛИТЕРАТУРА

1.Постнов А.Ю., Постнов И.Ю., Волков В.Н.. Батурова К.А. Содержание предсердного натрийуретического фактора в плазме крови больных с недостаточностью кровообращения. Кардиология 1987;9:109-110.

2.ACC/AHA Guidelines for the evaluation and management of chronic heart failure in the adult: executive summary a report of the American college of cardiology/American heart association task force on practice guidelines. Circulation 2001;104:2996.

3. Anand I., Fisher L., Chiang Y-T. et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time and mortality and morbidity in the valsartan heart failure trial (Val-Heft). Circulation 2003;107:1276-1281.

4.Bay M., Kirk V., Parner J. et al. NT-proBNP: a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function. Heart 2003;89:150-154.

5. BNP. ADVIA Centaur Assay Manual [product insert]. Bayer Healtcare LLC; 2003

6. Bozkurt B, Mann D. Use of biomarkers in the management of heart failure. Circulation 2003;107:1231-1233.

7.Buckley M., Marcus N., Yacoub M., Singer D. Prolonged stability of brain natriuretic peptide: importance for-invasive assessment of cardiac function in clinical practice. Clin Sci 1998;95:235-239.

8. Burnett J., Kao P., Hu D. et al. Atrial natriuretic peptide elevation in congestive heart failure in the human. Science 1986;231:1145-1147.

9. Cabanes L., Richaud-Thiriez B., Fulla Y. et al. Brain natriuretic peptide blood levels in the differential diagnosis of dyspnea. Chest 2001;120:2047-2050.

10.Cowie M., Struthers A., Wood D. et al. Value of natriuretic peptides in assessment of patients with possible new heart failure in primary care. Lancet 1997;350:1349-1353.

11.Dao Q., Krishnaswamy P., Kazanegra R. et al. Utility of B-type natriuretic peptide in the diagnosis of congestive heart failure in an urgent-care setting. JACC 2001;37:379-385.

12. DeBold A., Borenstein H., Veress A., Sonnenberg H. A rapid and potent natriuretic response to intravenous injection of atrial myocardial exrtract in rats. Life Sci 1981; 28:89-94.

13.Globits S., Frank H, Pacher B., Huelsmann M., Ogris E., Pacher R. Atrial natriuretic peptide release is more dependent on atrial filling volume than on filling pressure in chronic congestive heart failure. Am Heart J 1998;135:592-597.

14.Gobinet-Georges A., Valli N, Filliatre H., Dubernet M., Dedeystere O., Bordenave O. Stability of brain natriuretic peptide (BNP) in human whole blood and plasma. Clin Chem Lab Med 2000;38:519-523.

15. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Task force for the diagnosis and treatment of chronic heart failure, European Society of cardiology. Eur Heart J 2001;22:1527-1560.

16.Hall C. The value of natriuretic peptides for the management of heart failure: current state of play. Eur J Heart Fail. 2001;3:395-397.

17. Kangawa K,  Matsuo H. Purification and complete amino acid sequence of a-human atrial natriuretic peptide (a-hANP). Biochem Biophys Res Commun 1984;118:131-139.

18. Kazanegra R., Van Cheng, Garcia A. et al. A rapid test for B-type natriuretic peptide correlates with filling wedge pressure in patients treated for decompensated heart failure: a pilot study. J Car Fail 2001;7:21-29.

19. Koglin J., Pehlivanli S., Schwaiblmair M. et al. Role of brain natriuretic peptide in risk stratification of patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol 2001;38:1934-1941.

20.Lerman A., Gibbons R., Rodeheffer R. et al. Circulatory N-terminal ANP as a marker for symptomless LV dysfunction. Lancet 1993; 341: 1105-1109.

21.Maeda K., Tsutamoto T., Wada A. et al. Plasma brain natriuretic peptide as a biochemical marker of high left ventricular end diastolic pressure in patients with symptomatic left ventricular dysfunction. Am Heart J 1998;135:825-832.

22.Maisel A., Koon J., Krishnaswamy P. et al. Utility of B-natriuretic peptide as a rapid, point-of-care test for screening patients undergoing echocardiography to determine left ventricular dysfunction. Am Heart J 2001;141:367-374

23. Maisel A., Krishnaswamy P., Nowak R. et al. Rapid measurement of B-type natriuretic peptide in the emergency diagnosis of heart failure. N Engl J Med 2002;347:161-167.

24. McCullough P., Nowak R., McCord J. et al. B-type natriuretic peptide and clinical judgment in emergency diagnosis of heart failure. Circulation 2002;106:416-420.

25.McDonagh  T., Robb S., Murdoch D. et al. Biochemical detection of left ventricular systolic dysfunction. Lancet 1998;351:.9-13.

26. Motwani J., McAlpine H., Kennedy N., Struthers A. Plasma brain natriuretic peptide as an indicator for angiotensin-converting-enzyme inhibition after myocardial infarction. Lancet 1993; 341:1109-1113.

27.Murdoch D., McDonagh T., Byrne J. et al. Titration of vasodilator therapy in chronic heart failure according to plasma brain natriuretic peptide concentration: randomized comparison of the hemodynamic and neuroendocrine effects of tailored versus empirical therapy. A Heart J 1999;1389:1126-1130.

28.Phillips R., Ardelijan M., Shimabukuro S. et al. Normalisation of left ventricular mass and associated changes in neurohormones and atrial natriuretic peptide after 1 year of sustained nifedipine therapy for severe hypertension. JACC 1991;17:1595-1602. 

29. proBNP. Elecsys Systems1010/2010/Modular analytics E170 [product insert]. Roche Diagnostics; 2001.

30. Shionoria BNP. Quantative immonoradiometric assay kit for the determination of human brain (B-type) natriuretic peptide in plasma [product insert]. Osaka, Japan; Shionogi&Co., LTD; 2002.

31.Stanek B., Frey B., Hulsman M. et al. Prognostic evaluation of neurohormoral plasma levels before and during beta-blocker therapy in advanced left ventricular dysfunction. J Am Coll Cardiol. 2001;38:436-442.

32.Stevenson L., Tillisch J., Hamilton M. et al. Importance of hemodynamic responce to therapy in predicting survival with ejection fraction less than or equal to 20% secondary ischemic or nonischemic dilated cardiomyopathy. Am J Cardiol 1990;66:1348-1354.

33.Triage^® BNP Test [product insert]. San Diego, CA; Biosite Diagnostics, Inc; 2000.

34.Troughton R., Frampton C., Yandle T., Espiner E., Nicholls M., Richards A. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP) concentrations. Lancet 2000;355:1126-1130.

35.Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Attenuation of compensationof endogenous cardiac natriuretic  peptide system in chronic heart failure. Circulation 1997;96:509-516.

36.Van Cheng., Kazanegra R., Garcia A. et al. A rapid bedside test for В-type peptide predicts treatment outcomes in patients admitted for decompensated heart failure: a pilot study. JACC 2001;37:386-391.

37. Van den Berg M., Tjeerdsma G., Jan de Kam P., Boomsma F., Crijns H., van Veldhuisen D. Longstanding atrial fibrillation causes depletion of atrial natriuretic peptide in patients with advanced congestive heart failure. Eur J Heart Fail 2002;4:255-262.

38.Wilkins M., Redondo J., Brown L. The natriuretic-peptide family. Lancet 1997;349: 1307-1310.