Новый алгоритм диагностики целиакии - Лабораторная медицина №5

Предложен обзор на основании новых данных о распространенности, патогенезе и диагностике целиакии (глютеновой энтеропатии). В развитие болезни вовлечены молекулы DQ2 и DQ8 с участием фермента тканевой трансглутаминазы. Полиморфный характер заболевания, большое количество субклинических форм и внекишечных проявлений болезни, тяжелые осложнения и успешное лечение делают весьма актуальной лабораторную диагностику целиакии. Предложен новый алгоритм диагностики, где в качестве скринингового теста используется определение антител к тканевой трансглутаминазе.

Целиакия (Ц) — аутоиммунная T-клеточноопосредованная энтеропатия, индуцированная глютеном у генетически предрасположенных индивидуумов. Для этой болезни характерно поражение тонкого кишечника.

Распространенность заболевания колеблется от 1:132 в Швейцарии до 1:1000-1:2000 в других европейских странах; в Швеции — 1-3,7:1000, в Италии — 4,9:1000, в Австрии — 1:476, на западе Ирландии — 1:300 [26]. Крайне редко Ц выявляют в Японии и Китае. Почти 80% больных составляют женщины. Возраст первых проявлений болезни у 86% заболевших — до 10 лет.

Прогресс в иммунологической диагностике привел к увеличению частоты выявления данной патологии в 10-20 раз у пациентов с бессимптомным или атипичным течением, а в группах риска (смотри ниже) — в сотни раз чаще, чем в общей популяции. Точную частоту этой патологии в популяции можно будет установить, по-видимому, только проведя масштабные скрининговые исследования.

Этиология и патогенез

Болезнь провоцируется употреблением в пищу глютен-содержащих продуктов из пшеницы, ржи, ячменя, овса (отсюда другое название болезни — глютеновая энтеропатия). Согласно недавним наблюдениям, эти пептиды играют ключевую роль в патогенезе целиакии. Предполагаемые молекулярные механизмы развития данной патологии многофакторны, но, по-видимому, в основе индукции аутоиммунных процессов лежит селективное деамидирование глутаминовых остатков глиадина ферментом тканевой трансглутаминазой (tTG), превращающей пептиды глиадина в глютеновые пептиды [18]. Группа исследователей из Берлина недавно идентифицировала tTG как важнейший эндомизиальный аутоантиген — мишень при Ц [4]. Этот фермент синтезируется широким спектром клеток различного типа, но обычно находится в межклеточном пространстве. tTG потребляется клетками, которые участвуют в тканевой репарации и стабилизации, инициируя образование поперечных связей между экстрацеллюлярными белками. Показано, что образование антител направлено против различных функциональных областей трансглутаминаз. Спектр аутоантител указывает, что нативная структура белка может быть мишенью аутоантител, и образующиеся патологические белковые комплексы могут быть цитотоксичны. При Ц трансглутаминазы вовлечены в механизмы продукции аутоантител. Кроме того, tTG активирует трансформирующий фактор роста β, который изменяет коллагеновый синтез и индуцирует дифференцировку эпителиальных клеток слизистой кишечника.

Деамидированные пептиды более эффективно презентируются иммунной системе антигенпрезентирующими клетками в контексте HLA-DQ2 или DQ8 межэпителиальным лимфоцитам (МЭЛ) и преимущественно лимфоцитам собственной пластинки (ЛСП) — Lamina propria — слизистой оболочки тонкой кишки. При этом деамидированные пептиды имеют более специфичные эпитопы для В-клеток, чем нативные пептиды, и иммунный ответ против деамидированных пептидов повышен у пациентов с Ц. В результате глютеновые пептиды стимулируют образование аутоантител к tTG и к глиадину. У больных лиц, но не у здоровых, можно выделить биопсией глютен-реактивные CD4+T-клетки, имеющие множество различных эпитопов к глютену. Предполагают, что иммунный ответ на глютен Т-клетками кишечника обусловлен генетической рестрикцией DQ2 или DQ8 локусов [24]. Молекулы DQ2 и DQ8 связывают эпитопы, образовавшиеся в результате деамидирования, такие как остатки глутаминовой кислоты. Добавление ингибитора tTG на фоне глютеновой нагрузки снижает или отменяет ответ Т-клеток слизистой кишечника на деамидированные пептиды. Из этих работ можно сделать вывод, что у предрасположенных пациентов рестриктированные по DQ2 T-клетки активируются преимущественно деамидированными эпитопами глиадина, которые сформированы in situ эндогенной tTG, а не нативными глютенами злаков.

В ЛСП и МЭЛ растет апоптотическая активность и повышается экспрессия Fas-лиганда у нелеченых больных по сравнению с лечеными и со здоровыми лицами. В острую фазу болезни также усиливается Fas-опосредованный апоптоз периферических лимфоцитов крови [5]. У пациентов в 10 раз больше клеток lamina propria, содержащих интерферон-γ (IFN-γ) по сравнению с контролем [17]. Нагрузка глютеном у больных Ц быстро увеличивает экспрессию IFN-γ. Некоторые исследователи показали, что IFN-α может облегчать активацию Th1-реактивных клеток в тонком кишечнике и участвовать в развитии иммунопатологии [16]. Также как и другие маркеры Th1-активации, при Ц активно экспрессируется интерлейкин-18 [22]. Образующиеся лимфокины и антитела повреждают энтероциты ворсинок [16]. В результате слизистая кишечника атрофируется — исчезают ворсинки, развивается гиперплазия генеративного отдела, т.е. крипт. Характерна также выраженная инфильтрация эпителия и собственной пластинки слизистой оболочки МЭЛ и плазматическими лимфоцитами. На фоне атрофии слизистой оболочки при Ц интенсивность пролиферации эпителия возрастает в 3 раза. При этом общее количество клеток в криптах может увеличиваться почти в 5 раз. Повышается скорость миграции энтероцитов, что рассматривается как адаптация в ответ на ускоренное разрушение клеток при Ц. Таким образом, комплекс изменений в слизистой оболочке тонкой кишки может обозначаться как гиперрегенераторная атрофия [1]. В кишечнике отчетливо снижается активность пристеночных ферментов, особенно лактазы и аланинпролиновой пептидазы. Проницаемость слизистой кишечника, по данным лактулозо-рамнозного теста и теста с полиэтиленгликолем, повышается. Развивается синдром мальабсорбции.

Клинические симптомы

Большинство пациентов, страдающих той или иной формой целиакии, имеют синдром мальабсорбции, который приводит к развитию гипотрофии и многих других метаболических расстройств. Страдают все виды обмена, в первую очередь белковый обмен. С одной стороны, мальабсорбция сама по себе может привести к значительной белковой недостаточности, с другой стороны, повреждение слизистой оболочки тонкой кишки нередко приводит к развитию вторичной экссудативной энтеропатии. В результате выраженной гипопротеинемии и гипоальбуминемии развиваются безбелковые отеки. Формируется полигиповитаминоз. Иногда, при поражении только двенадцатиперстной кишки и проксимальной части тощей кишки, Ц может проявляться лишь изолированным дефицитом железа или фолиевой кислоты (без желудочнокишечных симптомов). Витаминная и минеральная недостаточность могут привести к остеомаляции и хондропатии. Нарушение всасывания кальция и витамина D приводит к развитию остеопороза и формированию рахитоподобных деформаций костной системы. В группах больных целиакией могут быть представлены компрессия позвонков с бессимптомными переломами, кифосколиоз, межпозвонковые грыжи и другие признаки заболеваний костей и хрящей. Исследование зубов всегда выявляет их изменение. В большей части случаев целиакия может быть выявлена дантистом по глубокому повреждению зубной эмали, симметрично расположенным изменениям цвета зубов и текстуры поверхности. Больные целиакией чаще требуют хирургического вмешательства, у них выше частота аппендэктомии, тонзиллэктомии и грыжи по сравнению с контролем. Пептические язвы желудка могут быть еще одним проявлением целиакии.

Клинические симптомы, кроме перечисленных выше, включают: отставание в психомоторном развитии, диарею с полифекалией (третье название заболевания — нетропическая спру от голландского «sprue»-пена, так как стул больного иногда напоминает пену), задержку роста, симптомы эндокринной недостаточности, апатию, мышечную атрофию, гипотонию, увеличение живота. Боли в животе и частые расстройства стула (жидкий стул или запоры), тошнота, рвота, боли в костях, одышка вследствие фолатной или железодефицитной анемии, депрессия, утомляемость, потливость, мышечные судороги, носовые кровотечения считают обычными признаками болезни.

Неврологические симптомы могут не только сопутствовать классической картине энтеропатии, но и могут быть единственным проявлением Ц. Типичным проявлением при поражении нервной системы с чувствительностью к глютену является мозжечковая атаксия, часто сопровождающаяся поражением периферических нервов. Все симптомы могут исчезать с назначением соответствующей диеты.

Кроме того, было подтверждено, что для целиакии также характерны следующие сопутствующие заболевания: задержка полового созревания, очаговая аллопеция, гиперплазия щитовидной железы, мезенхимальная недостаточность, поликистоз яичников, лямблиоз.

Эти исследования доказывают чрезвычайно полиморфный характер этого заболевания, которое может затрагивать различные органы и системы без гастроинтестинальных симптомов.

Распространенность внекишечных симптомов

Наиболее частый экстраинтестинальный маркер субклинической формы болезни — железодефицитная анемия (27.77%), затем алопеция и герпетиформный дерматит (11.36%), остеопороз (6.81%) и рецидивирующий афтозный стоматит (5.68%), а у ближайших родственников чаще всего диагностируют Базедову болезнь и инсулинозависимый сахарный диабет [25]. Распространенность разнообразных аутоиммунных заболеваний у пациентов с Ц коррелирует с длительностью глютеновой интоксикации, достигая 35% после 20 лет.

Лабораторные показатели

Интестинальная микрофлора характеризуется уменьшением доли защитных штаммов E. coli и ростом гемолитической флоры, лактонегативных энтеробактерий и протея. В биохимической картине крови для Ц типична гипохолестеринемия и нарушение толерантности к глюкозе. При Ц часто бывает снижена концентрация B12 без сопутствующей пернициозной анемии, что может быть одним из проявлений болезни. У всех пациентов снижено содержание T- и B-лимфоцитов.Высокие значения антител к глиадину IgA и IgG коррелируют с тяжестью нарушений функции слизистой тонкого кишечника.

Все эти параметры нормализуются на безглютеновой диете.

Внешние факторы

Клиническая манифестация заболевания требует присоединения внешних факторов. Очень часто таким фактором является введение в рацион манной каши, которую обычно вводят в питание в возрасте 4-6 месяцев, поэтому в классическом случае манифестация Ц происходит на 6-8-м месяце жизни.

Провоцировать болезнь могут беременность, роды, стресс, инфекция [1].

Клинические формы целиакии

Типичная (классическая) — чаще развивается в раннем детстве, с синдромом нарушенного всасывания II-й или III-й степени (у 38-57% больных).

Торпидная — для нее характерны тяжелое течение, неэффективность обычного лечения (до 13% больных).

Стертая форма — выявлена у 35% больных, ее отличает внекишечная манифестация, при этом клинические признаки нарушения всасывания могут отсутствовать: часто единственный признак Ц — железодефицитная или фолатдефицитная анемия, геморрагический синдром, остеомаляции, полиартралгии и эндокринные нарушения, проявления остеопороза, бесплодие и неврологические расстройства.

Латентная — протекает субклинически, впервые выявляется во взрослом состоянии. По некоторым сообщениям, у 43% больных Ц обнаруживают в субклинической форме [25].

Прогноз

Изучение многообразия проявлений болезни приводит к выводу, что Ц — системное заболевание, которое вовлекает множество органов и превосходит границы изолированной пищевой непереносимости глютена.

Не выявленное своевременно заболевание приводит к развитию широкого спектра аутоиммунных осложнений в различных органах и тканях, даже при отсутствии ярко выраженной симптоматики повреждения тонкого кишечника. Для Ц характерна повышенная частота (в 10-30 раз по сравнению с общей популяцией) аутоиммунных реакций против различных аутоантигенов практически всех органов и систем (диабет, аутоиммунный тиреоидит и другие эндокринные болезни) у генетически предрасположенных лиц. Глютен в данном случае является триггером.

Неходжкинская лимфома — возможное осложнение Ц, особенно лимфома Т-клеточного типа, с первичной локализацией в кишечнике. Среди пациентов с установленным диагнозом Ц, имеющих симптомы мальабсорбции, смертность существенно выше (в 2 раза) в первые три года после установления диагноза по сравнению со средними показателями смертности больных Ц. Показатели смертности увеличиваются с задержкой установления диагноза. Основной причиной смерти у этих пациентов была неходжкинская лимфома [2]. Повышенный риск опухолей может быть связан с увеличением при Ц секреции тканевых ростовых факторов, например, таких как фактор роста кератиноцитов (KGF).

Ц характеризуется повышенным эпителиальным обновлением, ассоциированным с ответом Т- лимфоцитов слизистой на глиадин. KGF может служить связующим звеном между Т-лимфоцитами слизистой (активирующимися при Ц) и эпителиальной гиперплазией: продукция KGF реактивными к глютену CD4+T-клеточными клонами повышается при Ц даже на уровне внутриклеточных транскриптов гена. KGF-содержащие клетки были обнаружены в верхней части lamina propria, в основном под эпителием [21].

Группа риска

• генетические факторы играют важную роль в возникновении Ц и только частично связаны с HLA-регионом (риск для монозиготных близнецов в среднем повышается в 17 раз независимо от D-генотипа). Среди ассоциированных с Ц генов, не относящихся к HLA-региону, ген белка CTLA4. Среди ближайших родственников больных, по данным гистологического исследования, частота заболевания варьирует от 2 до 12%. У однояйцевых близнецов конкордантность по Ц составляет примерно 70%, у HLA-идентичных лиц — до 30%. Это — самое высокое соответствие, известное пока для мультифакторного заболевания. В среднем 14% родителей пациентов с Ц сами страдают Ц в скрытой форме. Специфический HLA-DQ гетеродимер найден у 95% пациентов. Математическая модель показала, что генотипы DQA1*0501/DQB1*0201 и DQA1*0301/DQB1*0302 (для гетеродимеров DQ2 и DQ8, соответственно) повышали риск болезни у близнецов в 3,3 и 1,4 раза соответственно [9]. 65% больных имеют HLA-DQ2 генотип. Ранняя идентификация Ц в группе риска и вовремя назначенное лечение субклинической Ц могут привести к улучшению контроля ассоциированных заболеваний и помогут избежать тяжелых осложнений Ц, включая лимфому.

• кормление грудью — риск Ц снижен на 63% для детей, находящихся на грудном вскармливании более двух месяцев, и в 2 раза для детей, находящихся на грудном вскармливании к моменту включения прикорма, содержащего глютен [12].

Ассоциированные заболевания

• болезни печени. Существует ассоциация Ц с патологией печени: 15-60% пациентов с Ц имеют заболевания печени. Из-за высокой частоты симптомов Ц (9.15%) у пациентов с гипертрансаминаземией у этих пациентов рекомендуется проводить серологический скрининг на Ц. Причем у 2/3 больных показатели функции печени на безглютеновой диете нормализуются в течение 6 месяцев [11]. Наиболее сильная ассоциация с Ц среди болезней печени гепатита С и аутоиммунного гепатита, при этом у большей части больных аутоиммунным гепатитом и Ц целиакическая симптоматика стерта. Симптомы, ошибочно объясняемые билиарным циррозом, могут исчезнуть в ответ на исключение глютена, и оба состояния (цирроз и Ц) — мощные факторы риска для развития остеопороза [3].

• недостаточность поджелудочной железы. У половины больных Ц экзокринная функция поджелудочной железы снижена независимо от основной болезни (по тестам фекальной эластазы 1). Четверть пациентов с Ц имеют вторичную экзокринную недостаточность и нуждаются в фермент-заместительной терапии. При нормализации кишечного эпителия у этих пациентов нормализуется и уровень эластазы 1 в кале в течение 12 месяцев, в отличие от пациентов с муковисцидозом, у которых уровень эластазы остается стабильно низким [27].

• болезни щитовидной железы. Аутоиммунные заболевания ЩЖ встречаются у 13.9% пациентов с Ц [10]. Необъяснимое повышение потребности в тироксине у лиц с гипотиреозом может указывать на субклиническую целиакию. Пациенты с аутоиммунными тиреоидитами страдают Ц в 4 раза чаще, чем здоровые лица, поэтому являются группой риска по Ц и должны обследоваться для уточнения диагноза. В случае отрицательного результата серологических тестов исследование должно периодически повторяться.

• диабет. Манифестация диабета I типа в более раннем возрасте у пациентов с Ц по сравнению с пациентами без Ц и предотвращение или задержка клинических признаков начала диабета с исключением глютена из пищи у генетически предрасположенных лиц (HLA-DQ) доказывает антигенную гипотезу триггера. Распространенность подтвержденной биопсией Ц у больных диабетом составила 6,2-7,7% [6]. Среди больных, страдающих диабетом и Ц, у 60% пациентов Ц обнаружили уже в начале манифестации диабета, у 40% Ц развилась несколькими годами позднее. Для выявления Ц рекомендуется обследовать всех больных сахарным диабетом даже при отсутствии клинических признаков.

• гипокальциемия, остеопороз, остеомаляция, гипоплазия зубной эмали и артропатия. Ц ассоциирована с уменьшенной минеральной плотностью кости в сочетании с вторичным гиперпаратиреоидизмом [25]. Безглютеновая диета у таких пациентов нормализует костную массу. Вероятность целиакии особенно высока в группе больных идиопатическим остеопорозом (3-12%).

• бесплодие. Репродуктивные расстройства могут быть следствием эндокринных нарушений, вызванных Ц. Пациентки с Ц, находящиеся на обычной диете, имеют сокращенный репродуктивный период с отсроченным менархе и ранней менопаузой, у них чаще бывает бесплодие, недоношенная беременность. Их дети при рождении весят гораздо меньше, чем дети, рожденные от здоровых матерей.

Дефицит фолиевой кислоты и других витаминов увеличивает риск рождения ребенка с дефектом нервной трубки и другими пороками развития. Диагноз может быть правильно не поставлен, если гастроинтестинальные признаки слабо выражены.

Бесплодие у женщин с Ц может быть обратимым при соблюдении безглютеновой диеты, а результат успешного лечения — зачатие и благополучный исход беременности, поэтому очень важно выявить болезнь у этой группы бесплодных женщин [19].

• железодефицитная анемия, признаки витаминной недостаточности и геморрагический диатез

• неврологические нарушения. У пациентов с Ц находят гипоталамические тики, судорожный синдром, церебральную атаксию, прогрессирующую миоклоническую атаксию, миелопатию или мозжечковую атаксию, патологию ствола мозга и периферической нервной системы [7]. Антиглиадиновые антитела находят у лиц с неврологическими нарушениями неизвестной этиологии, особенно при спорадической мозжечковой атаксии («глютеновой атаксии»). Спорадическая мозжечковая атаксия связана с тем же самым HLA-гаплотипом, что и Ц, что предполагает участие иммунных механизмов в развитии мозжечковой патологии.

Известны наблюдения, когда стойкая мигрень исчезала на фоне безглютеновой диеты [23].

Эпилепсия с кальцификатами в мозге считается редким осложнением Ц. Эта патология характеризуется низкой эффективностью антиэпилептических препаратов и похожа на синдром Sturge-Weber.

Кальцификаты в основном локализуются в parietooccipital regions. Только у 2 из 29 пациентов, у которых Ц сочеталась с эпилепсией с кальцификатами в мозге, были отмечены гастроинтестинальные признаки при биопсии; большинство пациентов имело в анамнезе рецидивирующую диаррею, анемию и другие симптомы Ц в первые три года жизни [8].

Состояние больных улучшалось после назначения безглютеновой диеты в дополнение к основному курсу лечения эпилепсии.

У детей с патологическими изменениями белого вещества (метод ЯМР) необходимо проводить дифференциальный диагноз Ц даже без интестинальных симптомов — частота обнаружения Ц составила около 20% [13].

• псориатический артрит ассоциирован с Ц, причем воспаление наиболее выражено у пациентов с повышенной концентрацией IgA-антител к глиадину [15].

• синдром Дауна Ц высоко распространена (4,6%) у больных с синдромом Дауна. Однако поздняя постановка диагноза, атипичная или скрытая форма заболевания в трети случаев и рост аутоиммунной патологии у этой группы пациентов приводят к необходимости тотального скрининга больных синдромом Дауна на Ц.

• синдром Шегрена — y 14.7% пациентов с болезнью Шегрена находят Ц.

• болезнь Аддисона — частота Ц у пациентов с болезнью Аддисона 12.2%.

• склонность к тромбозам

• системная красная волчанка

• отставание в физическом и психическом развитии.

• мезангиальная IgA-нефропатия (болезнь Бергера)

• конъюнктивит

• хронический афтозный стоматит

• селективный дефицит IgA

• лактазная недостаточность

• легочная эозинофилия

• рост лимфоузлов и лимфомы

Диагностика

Серологический скрининг доноров показал, что большая часть лиц с Ц не диагностирована.

Диагностика больных целиакией затруднена и может приводить к постановке ошибочных диагнозов. Особые сложности для диагностики вызывают стертые и атипичные случаи. Выраженность патологических сдвигов, а отсюда и симптомов заболевания может колебаться в широких пределах, и в практике встречаются ситуации, когда дети оказываются в критическом положении уже через 2 месяца после манифестации Ц. С другой стороны, известны случаи, когда дети с манифестацией заболевания на 1-2-м году жизни доживали без лечения до 9-10 лет. В последнем случае развиваются тяжелые вторичные метаболические нарушения, которые могут даже выходить на первый план и маскировать симптомы основного заболевания. Диарея как основной симптом может отсутствовать. Дифференциальный диагноз необходимо проводить в случае нарушения фосфорно-кальциевого обмена с развитием тяжелого рахитоподобного синдрома, деформацией костей и низкорослостью. Известны случаи тяжелой гипокальциемии с развитием судорожного синдрома, в связи с чем возникали подозрения на эпилепсию. Лица с гипокальциурией или гиперпаратиреозом при нормальном уровне кальция в крови и поражениях костей, а также лица с необъяснимой гипокальциемией и вторичным гипертиреозом должны быть обследованы на наличие мальабсорбции и целиакии. В атипичных случаях Ц проявляется каким-либо отдельным симптомом. Известен случай Ц, которая проявлялась диффузным остеопорозом, и единственным симптомом были боли в ногах. В этих случаях диагноз подтверждается гистологически и серологически. Примечательно, что увеличение количества γδМЭЛ — самое раннее обнаруживаемое изменение в слизистой тонкого кишечника, до увеличения лимфоцитов в lamina propria или морфологических изменений. МЭЛ-лимфограмма, выполненная методом проточной цитометрии, позволяет провести дифференциальный диагноз с другими энтеропатиями с высокими чувствительностью и специфичностью (94%). Ц диагностируется на основании клинических данных, эндоскопического обследования, гистологическим исследованием взятого из места поражения биоптата и выявлением атрофии слизистой оболочки тонкой кишки, (причем структура ворсинок может оставаться неизменной, и единственный критерий в этих случаях — повышенное количество МЭЛ в поверхностном эпителии). Биопсия должна предоставить результаты, соответствующие картине Ц, и должна сопровождаться благоприятным клиническим и серологическим ответом на безглютеновую диету.

Серологическая диагностика

Уровень антиглиадиновых антител (AGA) класса A повышается в ранние сроки заболевания; на фоне лечения они быстро исчезают в течение 1-2 месяцев.

lgG-AGA появляются позже lgA, и их уровень может оставаться повышенным в течение 6-12 месяцев даже на фоне адекватной терапии. Для достоверной серологической диагностики необходимо определение AGA обоих классов. Впоследствии определение антиглиадиновых антител сохраняет значение как ранний предиктор глютеновой интоксикации.

После идентификации тканевой трансглутаминазы как эндомизиального аутоантигена фирмой «ORGENTEC» (Германия) был разработан иммуноферментный тест, позволяющий осуществлять скрининг больших популяций. Наличие антител коррелирует с клиническими и гистологическими данными и титрами антиэндомизиальных антител (АЭА) у больных Ц, подтвержденной в ходе биопсии, находящихся на глютен-содержащей диете — 98,1% образцов сыворотки содержат повышенный титр IgA-антител против tTG (IgA-AtTG), тогда как 94,7% контрольных сывороток негативны. Результаты определения IgA-AtTG положительно коррелировали с определением титра IgA-АЭА, и метод показал чувствительность 87 и 95%, специфичность 97 и 100% для взрослых и детей соответственно [20]. Определение АЭА и анти-tTG высоко эффективно для обычного лабораторного скрининга.

Изучение антител к tTG углубило понимание патогенеза Ц, а распространение надежных серологических методов изменило наше знание клинической картины и распространенности болезни. Метод иммуноферментного определения антител к tTG позволяет доказать диагноз целиакии с высокой воспроизводимостью, чувствительностью и специфичностью.

В этом году группой авторов (см. рис. 1) предложена новая схема скрининга, основанная на определении IgA-AtTG, если имеется IgA-дефицит, определяется только IgG-AtTG. В скрининг включена МЭЛ-лимфограмма, которая учитывает и клинический результат исключения глютена и глютеновую нагрузку после гистологического подтверждения глютеновой энтеропатии. Если МЭЛ-лимфограмма показывает нормальные значения для γδ-межэпителиальных Т-лимфоцитов и межэпителиальных NK-лимфоцитов, это имеет высокую отрицательную прогнозирующую ценность — 95% против наличия Ц [14]. Единственная биопсия теперь считается достаточной для подтверждения диагноза. Учитывая большую распространенность Ц в популяции в целом и огромное количество больных Ц-ассоциированными заболеваниями, такими как инсулинозависимый сахарный диабет, остеопороз, анемия, различные дефекты развития, эндокринные нарушения т.д., можно говорить о высокой социальной значимости своевременной диагностики Ц. Кроме того, целиакия, даже клинически не выраженная, предрасполагает к другим аутоиммунным заболеваниям. Риск интестинальной лимфомы и других гастроинтестинальных новообразований возрастает, если болезнь не лечится. На безглютеновой диете активность ассоциированных заболеваний снижается. Подводя итог вышесказанному, для широкого скрининга групп риска, диагностики и контроля лечения целиакии мы рекомендуем тесты определения антител классов А и G к тканевой трансглутаминазе и глиадину фирмы «ORGENTEC».

Рис. 1. Новый алгоритм диагностики целиакии [15]. После скрининга анти-tTG и учете высокой отрицательной прогнозирующей ценности HLA-типирования, в изучение обязательной интестинальной биопсии включено фенотипирование МЭЛ. Пропорция «общее количество МЭЛ» рассчитана относительно количества клеток эпителия, в то время как число «γδ-МЭЛ» и «NK-подобные МЭЛ» (метод проточной цитометрии) рассчитывается относительно общего количества МЭЛ. Комплексный анализ патологии и «МЭЛ-лимфограмма» диагностируют правильно более 95% пациентов после первой биопсии, сокращая необходимость последующих инвазивных процедур.

МЭЛ — межэпителиальные лимфоциты,

N — нормальные значения.

Литература

1. Парфенов А.И. Коварство глютеновой энтеропатии и успехи ее иммунологической диагностики. // Рос.Журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол.– 1999.– №5.– С. 42-48.

2. Corrao G., Corazza G., Bagnardi V. et al. Mortality in patients with coeliac disease and their relatives: a cohort study // Lancet.– 2001.– V.358.– P.356-361.

3. Dickey W., McMillan S., Callender M.et al. High prevalence of celiac sprue among patients with primary biliary cirrhosis // J Clin Gastroenterol.– 1997.– V.25.– P.328-329.

4. Dieterich W., Laag E., Schopper H. et al. Autoantibodies to Tissue Transgllutaminase as Predictors of Celiac Disease // Gastroenterology.– 1998.– V. 115.– P. 1317-1321.

5. Di Sabatino A, D'Alo S, Millimaggi D. еt al. Apoptosis and peripheral blood lymphocyte depletion in coeliac disease // Immunology.– 2001.– V.103.– P.435-440.

6. Gillett P., Gillett H., Israel D. et al. High prevalence of celiac disease in patients with type 1 diabetes detected by antibodies to endomysium and tissue transglutaminase // Can J Gastroenterol.– 2001.– V.15.- P.297-301.

7. Ghezzi A., Zaffaroni M. Neurological manifestations of gastrointestinal disorders, with particular reference to the differential diagnosis of multiple sclerosis // Neurol Sci.– 2001.– V.22, Suppl 2.– P.S117-1122.

8. Gobbi G., Bouquet F., Greco L. et al. Coeliac disease, epilepsy, and cerebral calcifications. The Italian Working Group on Coeliac Disease and Epilepsy // Arch Pediatr.– 1996.– V. 3.– P. 1013-1019.

9. Greco L., Romino R., Coto I. et al. The first large population based twin study of coeliac disease // Gut.– 2002.– V.50.– P.624-628.

10. Hakanen M., Luotola K., Salmi J. et al. Clinical and subclinical autoimmune thyroid disease in adult celiac disease // Dig Dis Sci.– 2001.– V.46.– P. 2631-2635.

11. Hofmann W., Dietrich C., Holtmeier W. et al. Hypertransaminasaemia and impaired liver function in a patient with oligosymptomatic celiac disease // Gastroenterology. – 2001.– V.39.- P.1027-1032.

12. Ivarsson A., Hernell O., Stenlund H. et al. Breast-feeding protects against celiac disease // Am J Clin Nutr.– 2002.– V. 75.– P.914-921.

13. Kieslich M., Errazuriz G., Posselt H. et al. Brain whitematter lesions in celiac disease: a prospective study of 75 diet-treated patients // Pediatrics.– 2001.– V. 108.– P. 21.

14. Leon F., Eiras P., Roy G et al. Intestinal intraepithelial lymphocytes and anti-transglutaminase in a screening algorithm for coeliac disease // Gut.– 2002.– V.50.– P.740-748.

15. Lindqvist U., Rudsander A., Bostrom A. et al. IgA antibodies to gliadin and coeliac disease in psoriatic arthritis // Rheumatology.– 2002.– V.41.– P.31-37.

16. Monteleone G, Pender S., Wathen N. et al. Interferonalpha drives T cell-mediated immunopathology in the intestine // Eur J Immunol.– 2001.– V.31.– P.2247-2255.

17. Nilsen E., Jahnsen F., Lundin K. et al. Gluten induces an intestinal cytokine response strongly dominated by interferon gamma in patients with celiac disease // Gastroenterology. – 1998.– V.115.- P.551-563.

18. Piper J., Gray G., Khosla C. High selectivity of human tissue transglutaminase for immunoactive gliadin peptides: implications for celiac sprue// Biochemistry.– 2002.– V. 41.– P.386-393.

19. Rostami K., Steegers E., Wong W. Et al. Coeliac disease and reproductive disorders: a neglected association // Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol.– 2001.– V.96.– P. 146-149.

20. Salmaso C., Ocmant A., Pesce G et al. Comparison of ELISA for tissue transglutaminase autoantibodies with antiendomysium antibodies in pediatric and adult patients with celiac disease //Allergy.– 2001.– V.56.– P.544-547.

21. Salvati V., Bajaj-Elliott M, Poulsom R. et al. Keratinocyte growth factor and coeliac disease //Gut.– 2001.– V.49.– P.176-181.

22. Salvati V., MacDonald T., Bajaj-Elliott M. et al. Interleukin 18 and associated markers of T helper cell type 1 activity in coeliac disease // Gut.– 2002.– V.50.– P.186-190.

23. Serratrice J., Disdier P., de Roux C. et al. Migraine and coeliac disease // Headache.– 1998.– V.38.– P.627-628.

24. Sollid L., McAdam S., Molberg O. et.al Genes and environment in celiac disease // Acta Odontol Scand.– 2001.– V.59.– P.183-186.

25. Tursi A, Giorgetti G, Brandimarte G. et al. Prevalence and clinical presentation of subclinical/silent celiac disease in adults: an analysis on a 12-year observation //Hepatogastroenterology.– 2001.– V.48.– P.462-464.

26. Volta U, Bellentani S, Bianchi FB. et al. High prevalence of celiac disease in Italian general population // Dig Dis Sci — 2001.– V.46.– P.1500-1505.

27. Wal kowiak J., Herzig K. Fecal elastase-1 is decreased in villous atrophy regardless of the underlying disease // Eur J Clin Invest.– 2001.– V.31.– P.425-430.